《表1 代表性成分及临床推荐化学药物与SARS-Co V-2 3CL水解酶的结合能》

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《基于高通量分子对接虚拟筛选SARS-CoV-2 3CL水解酶中药小分子抑制剂及抗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的中药及其复方预测》

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分子对接结果显示，原配体的最优结合能为-31.38 kJ/mol，该配体与SARS-Co V-2 3CL水解酶的相互作用模式如图1所示，其与SARS-Co V-2 3CL水解酶两者之间的主要作用力是氢键与疏水相互作用，配体的羰基及酰胺结构与氨基酸残基HIS 41、CYS 145、GLN 189以及ASN 142之间形成氢键，与LEU 27和PRO 168形成疏水相互作用。经比对，共计2 531个中药小分子化合物的最优结合能小于阳性对照。为了尽量降低假阳性结果出现的概率，本研究首先根据原配体MW及分子体积，去除可能存在非特性结合的成分，以校正结合强度，并将中药小分子化合物的最优结合能与目前临床推荐化学药物进行对比，适当提高筛选标准，部分结果见表1。其中，洛匹那韦最优结合能在4个临床推荐化学药中最低，为-33.89 kJ/mol，于是收集最优结合能小于该药物的潜在活性成分，初步建立SARS-Co V-2 3CL水解酶中药小分子抑制剂数据库。初筛结果显示，593个潜在活性成分最优结合能小于-33.89 kJ/mol，平均结合能为-35.98 k J/mol，表明这些化合物与SARS-Co V-2 3CL水解酶结合能力较强。其中苯丙素类成分南荛素（wikstrosin，结合能-43.51 k J/mol）与SARS-Co V-23CL水解酶结合活性最强，来源于了哥王根；其次是黄酮类成分穗花双黄酮（amentoflavone，结合能-41.00k J/mol），来源于连翘、银杏叶、马勃等12味中药，这些中药中有将近1/2属于清热解毒药；再次是生物碱类成分bisindigotin（结合能-40.58 kJ/mol），来源于蓼大青叶和青黛。这些活性小分子与SARS-Co V-23CL水解酶的相互作用见图2。由图2-b可见，南荛素内酯环上的羰基和酚羟基与靶蛋白之间形成5个氢键，其中包括关键残基CYS 145、GLN 189等，其内酯环结构还与MET 49、MET 165残基之间形成疏水相互作用；据图2-d显示，穗花双黄酮的酚羟基与关键残基ASN 142之间形成氢键及π-σ超共轭体系，与MET 165、CYS145以及之间形成疏水相互作用；据图2-f可见，bisindigotin环状结构上的羰基和氨基与靶蛋白之间形成2个氢键，其中包括关键残基ASN 142等，其苯环结构与MET 165、CYS 145之间形成疏水相互作用。据统计，593个活性成分广泛分布于298味中药当中，约占本次中药研究总数的3/5(61.7%）。298味潜在抗病毒中药中，66味属清热解毒药（22.1%），其中具有代表性的中药有连翘、金银花；31味属止咳平喘药（10.4%），代表性中药有银杏叶、桑白皮；22味属活血祛瘀药（7.4%），代表性中药有丹参、王不留行；18味属利水渗湿药（6.0%），代表性中药有地耳草、通草；17味属辛凉解表药（5.7%），代表性中药有麻黄、葛花。该结果充分体现了中药多成分多靶点作用机制的复杂性与中药药理作用的多效性和广泛性。