《表1 目前FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂及其适应证》

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《PD-1/PD-L1抑制剂在恶性黑色素瘤（新）辅助治疗中的研究进展》

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PD-1/PD-L1抑制剂的根本目的在于阻断PD-1与PD/L1的结合，阻断负向调控机制，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应从而达到抗肿瘤的作用。2014年美国食品及药物管理局先后批准了PD-1抑制剂Nivolumab(OPDIVO，BMS）和Pembrolizumab(Keytruda，MSD）用于晚期不可切除或转移性恶性黑色素瘤的治疗。短短几年内，FDA批准了包括Atezolizumab(Tecentriq）、Avelumab(Bavencio）、Durvalumab(Imfinzi）在内的6种PD-1/PD-L1抑制剂上市并用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱上皮癌、淋巴瘤等实体肿瘤的治疗及临床研究，见表1。一项Ⅲ期临床研究CheckMate 066[20]共招募418名未经治疗的BRAF野生型晚期恶性黑色素瘤患者，比较Nivolumab(3 mg/kg，每2周一次）与传统化疗药物达卡巴嗪（1 000 mg/m2，每3周一次）的疗效与安全性，结果显示Nivolumab组中位PFS(5.1月vs.2.2月，HR=0.43）、1年生存率（72.9%vs.42.1%，H R=0.4 2）以及客观缓解率（4 0%v s.1 3.9%，OR=4.06）都显著优于达卡巴嗪组，同时3～4级不良反应发生率（11.7%vs.17.6%）更低。另一项针对Pembrolizumab的Ⅱ期随机对照临床研究KEY-NOTE-002[21]共纳入了540例晚期Ipilimumab耐药黑色素瘤患者，随机分为Pembrolizumab 2 mg/kg，每3周一次或Pembrolizumab 10 mg/kg，每3周一次及传统化疗组，中位随访时间28月，结果显示与传统化疗组相比Pembrolizumab组虽然没有总生存时间的显著延长，但无进展生存期和客观缓解率等都有显著提高。PFS分别为34%(Pembrolizumab2 mg/kg，HR=0.57）、38%(Pembrolizumab 10 mg/kg，HR=0.50）和16%（化疗组）。同时3～4级不良反应发生率也更低（13.5%vs.16.8%vs.26.3%）。在另一项Ⅲ期随机对照KEYNOTE-006[22]研究中，Pembrolizumab(10 mg/kg，每2周一次或每3周一次）与Ipilimumab对照组晚期黑色素瘤患者的PFS和OS均有显著提高。