《表2 PD-1/PD-L1抑制剂相关黑色素瘤（新）辅助治疗临床研究汇总》

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《PD-1/PD-L1抑制剂在恶性黑色素瘤（新）辅助治疗中的研究进展》

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抗PD-1抑制剂Nivolumab（OPDIVO，BMS-936558，ONO-4538，MDX-1106）是全人源化免疫球蛋白G4蛋白单克隆单克隆抗体，最早开展于2015年3月的CheckMate-238[23]临床研究为随机对照双盲Ⅲ期临床试验，对比Nivolumab(3 mg/kg，每2周一次）与Ipilimumab组（10mg/kg，每3周一次，4周期）在可切除的ⅢB/C期或Ⅳ期黑色素瘤术后辅助治疗中的疗效。研究共纳入了906名患者，按1:1进行配对，结果显示Nivolumab组的12月无复发生存率RFS为70.5%(95%CI:66.1～74.5），Ipilimumab组为60.8%（95%CI:56.0～65.2），风险比HR=0.65(97.56%CI:0.51～0.83），P<0.001。分层研究后发现，在PD-L1表达水平<5%的患者中，Nivolumab组和Ipilimumab组无复发生存率（RFS）分别为64.3%和53.7%，HR=0.71(95%CI:0.56～0.91）；在PD-L1表达水平>5%的患者中，Nivolumab组和Ipilimumab组RFS分别为81.9%和73.8%，HR=0.5(95%CI:0.32～0.78）。3～4级不良反应发生率Nivolumab组为14.4%vs.Ipilimumab组45.9%，因为不良事件导致的治疗中断率Nivolumab组为9.7%vs.Ipilimumab组为42.6%。Ipilimumab组有2例因药物不良反应死亡的案例。在另一项Ⅱ期临床试验BrUOG-324中，研究者观察25例Ⅲ/Ⅳ期可切除的黑色素瘤患者接受Nivolumab(3 mg/kg，每2周一次）加小剂量Ipilimumab(1 mg/kg，每6周一次）术后辅助治疗的不良反应和RFS，初步的结论发现3～4级化疗相关不良反应发生率为35%(NCT02656706）。去年，一项大型随机、对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究研究已经启动（CheckMate 915），研究计划纳入2 000名完全切除原发病灶的ⅢB～Ⅳ期恶性黑色素瘤患者，对比Nivolumab联合Ipilimumab与Nivolumab单用的疗效评估，主要研究终点为RFS，次要研究终点为OS和PD-L1的表达情况，研究预计将在2020年结束（NCT03068455）。此外，还有多项Nivolumab单药或联合Ipilimumab等其他药物的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行，见表2。