《表1 多组学整合技术在肿瘤中的应用及其意义》

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《组学技术在肿瘤精准诊疗中应用的研究进展：从单组学分析到多组学整合》

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N：肿瘤样本；n:正常样本

整合多组学策略在肿瘤研究中得到了广泛的应用（表1）。目前的研究主要集中在以下几个方面：（1）对肿瘤发生、侵袭和转移，多组学的整合可以更加系统地揭示肿瘤发生发展的具体机制。传统概念中，DNA或m RNA表达水平即可代表蛋白质水平，然而，ZHANG等[44]首次提出m RNA并不能准确地预测蛋白质丰度的变化，基因产物的生物学功能以及m RNA和蛋白质的稳定性都间接影响着m RNA与蛋白质的相关性。在结直肠癌中，大多数CNAs会促进m RNA丰度改变，但对蛋白质丰度的影响却甚小。该研究通过整合基因组学和蛋白质组学对96例结直肠癌组织进行分析，揭示了20q染色体扩增的重要性，并发现肝细胞核因子4α在癌细胞的增殖过程中具有重要意义。同样，LI等[45]对11例不同类型肺癌组织进行多组学分析后，发现丝氨酸羟甲基转移酶2在非小细胞肺癌中表达上调，并与染色体12q14.1位点扩增相关，同时丝氨酸羟甲基转移酶2也与肺腺癌的转移及不良预后相关。（2）明确肿瘤分型。与通过单一组学对肿瘤进行分层相比，多组学分析可以系统地提供分型依据，从而为指导精准治疗提供可靠依据。例如，单组学分析早已证实BAP1失活是间皮瘤的关键影响因素。SHRESTHA等[46]综合分析19例恶性腹膜间皮瘤（ma‐lignant peritoneal mesothelioma，Pe M）的基因组、转录组和蛋白质组，结果发现BAP1基因单倍体缺失（BAP1del）是一种独特的分子亚型，与染色质重塑、DNA修复、免疫检查点激活、炎性肿瘤微环境等密切相关。即多组学整合分析结果系统全面地证实了BAP1可用于改善Pe M分型和指导患者治疗。另有研究[47]对睾丸生殖细胞肿瘤进行综合多组学分析，发现KIT基因突变可将该肿瘤中的精原细胞瘤亚型识别出来，进而为治疗提供参考。（3）识别特异性标志物。CHEN等[48]对38组口腔鳞状细胞癌和对照组的组织标本进行DNA、RNA和蛋白质不同水平上的分析，发现基因APO‐BEC3突变与患者的生存率相关。另外，为了阐明卵巢癌的特异性标志物和详尽的发生机制，ZHANG等[49]对TCGA分析的174例卵巢癌标本进一步进行了基于质谱的蛋白质组学分析，结果显示蛋白质表达水平与染色质不稳定性、基因组重排和短期生存率密切相关，转录因子SRF和血管生成相关的信号通路PDGFR-beta可能是卵巢癌潜在的预后标志物。在蛋白质翻译后修饰水平，该研究[49]证实组蛋白H4的K12和K16位点乙酰化为分层治疗患者提供了一种潜在的方法，PDGFR通路的激活与较差的临床预后相关。（4）探索潜在治疗靶点。为了攻克肿瘤，多组学整合策略也为发现潜在药物靶点提供理论依据。ITKONEN等[50]结合转录组学、蛋白质组学和代谢组学对前列腺癌细胞进行综合分析，发现细胞周期蛋白依赖性激酶9(cyclin-dependent kinase-9，CDK9）抑制剂导致转录水平下降，从而降低了半衰期，且与癌细胞快速增殖相关的m RNA相关，较长时间抑制CDK9可诱导前列腺癌细胞的急性代谢应激，导致酰基-肉碱和脂肪酸氧化中的代谢中间体的积累而改变肿瘤代谢，这一研究说明CDK9可成为肿瘤的潜在治疗靶点。以上研究证明，多组学整合分析能够更加准确地揭示肿瘤分子特征，有助于识别肿瘤特异性生物标志物，实现对肿瘤的早期分层，为肿瘤的精准化和个体化治疗提供重要依据。