《表3 TEX中受缺氧调节的促血管生成成分》

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《外泌体在肿瘤血管新生中的作用》

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缺氧是肿瘤血管生成的主要驱动力之一，当癌细胞暴露在缺氧环境下时，外泌体生成增加。对于来自含氧量正常细胞和缺氧细胞的外泌体之间的相似性存在一些争议，但部分研究显示，外泌体的蛋白质含量受到缺氧的显著影响。例如，在缺氧条件下培养的U373MG细胞的胶质细胞外泌体，与含氧量正常条件下培养的相同细胞相比，具有较高水平的赖氨酸氧化酶同源物2（LOXL2）和IGFBP3和IGFBP5[16]。缺氧细胞来源的TEX作用于ECs，显著刺激增殖、迁移和管腔形成。TEX中的一些成分，如IGFBP3和IL-8，在mRNA水平和蛋白水平上都受缺氧状态调控。TEX的蛋白质含量和分子特性反映了肿瘤的缺氧状态和侵袭性[15]。肺癌细胞和白血病细胞来源的外泌体也有类似的结果[29]。肿瘤细胞及其外泌体在缺氧条件下改变了miRNA谱，影响了ECs的行为[39]。表3列出了在缺氧条件下上调的蛋白质及miRNA种类。Umezu等[40]发现，在急性和慢性缺氧条件下，多发性骨髓瘤细胞分泌的外泌体中的miR-210和miR-135b增多，miR-135b可以被有效地摄取到人脐静脉内皮细胞中，抑制缺氧诱导因子抑制因子的表达，增加缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF-1）的转录活性，促进血管生成。在结直肠癌中，缺氧诱导的血管生成可通过阻断Wnt4被抑制，Wnt4的上调依赖于HIF-1α[41]。