《表1 不同控制策略下的猪干扰素的发酵性能和甲醇代谢关键酶的基因转录水平》

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《典型工业发酵过程环境变化下的细胞自适应行为与系统优化》

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毕赤酵母表达pIFN-?过程中，上述“细胞隐性自适应”行为（葡萄糖效应）也会出现。在细胞流加培养期，使用传统DO-Stat甘油流加策略时，某些批次的最终pIFN-?浓度也可以达到相当高的水平。如批次#1，最大乙醇浓度相对较低（4.37 g/L）且细胞处于高乙醇浓度环境的时间比较短（图2，表1）。有时乙醇浓度高（7.08 g/L）且细胞处于高乙醇浓度环境的时间较长，进入诱导期后AOX根本无法正常启动，pIFN-?浓度很低（批次#3）。pIFN-?发酵性能不稳定的原因就在于此。商业化的甲醇电极，可以同时在线检测甲醇和乙醇：细胞培养阶段发酵液只含有乙醇；进入到诱导阶段后，由于前期积累的乙醇全部消耗殆尽，发酵液中仅含有甲醇。因此，甲醇电极可以分别用于在线检测细胞培养阶段的乙醇和诱导阶段的甲醇浓度，且互不干扰。在此基础上，提出了一种基于乙醇/DO在线测量的“改良型”DO-Stat甘油流加控制策略，根据乙醇浓度测量值自动调节DO-Stat策略的流加延迟时间，交替利用甘油和积累的乙醇作为碳源，可以将培养期内的乙醇浓度控制在任意水平。控制乙醇浓度在低水平（约2.0 g/L），则AOX被激活，pIFN-?表达顺利稳定地进行；控制乙醇浓度在高水平（约10.0 g/L），则AOX被抑制，pIFN-?表达无法进行（图2，表1）。高效稳定的pIFN-?表达控制策略得到了实验验证[2]。