《表2 靶向ULK1及ULK1介导自噬通路的小分子化合物》

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《自噬启动因子ULK1的生物学功能与靶向治疗研究进展》

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2017年，刘博课题组[64]基于ULK1的KD设计了首个靶向ULK1的小分子激动剂LYN-1604，其半数有效浓度EC50=18.94nmol/L；基于定点突变技术和体外激酶实验，发现Lys50、Leu53和Tyr89位点对LYN-1604结合并激活ULK1十分重要；此外，LYN-1604在TNBC细胞中可靶向激活ULK1及其复合体，诱导ULK1介导的自噬相关死亡和细胞凋亡，并在细胞和动物水平上均表现出良好的抗TNBC效果．最近，刘博课题组[99]又发现了另一种ULK1靶向激动剂BL-918，该化合物对ULK1的EC50=24.14nmol/L，且细胞毒性极低；BL-918可通过激活ULK复合体在NB细胞（SH-SY5Y）和大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC-12）中诱导自噬，并对1-甲基-4-苯基吡啶碘化物（MPP+）损伤的SH-SY5Y表现出显著的保护作用；在小鼠PD模型中BL-918可缓解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱发的运动功能障碍和多巴胺能神经元丧失．这些结果表明靶向ULK1用于治疗肿瘤或神经退行性疾病具有一定的潜力，而这些ULK1的新型激动剂可作为未来TNBC或PD治疗的候选药物．上述ULK1靶向激动剂及其相关作用机制和应用总结于表2.