《表1 AAV micro-dystrophin基因治疗Duchenne型肌营养不良症的临床试验[13]》

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《Duchenne型肌营养不良症腺相关病毒介导的微小抗肌萎缩蛋白基因治疗研究进展》

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DMD，Duchenne muscular dystrophy，Duchenne型肌营养不良症；AAV，adeno-associated virus，腺相关病毒

随着腺相关病毒载体血清型将基因转染至全身横纹肌系统及micro-dystrophin蛋白合成和治疗流程的改进，探索系统性注射AAV micro-dystrophin基因治疗Duchenne型肌营养不良症的临床试验已列入研究日程[9]。尽管各项临床试验有很多相似之处，但选择的腺相关病毒载体血清型、micro-dystrophin基因型、采用何种基因启动子，以及受试者年龄等方面各有不同。尽管系统性基因治疗的安全性仍是基本关注点，但治疗有效性亦至关重要，因此，各项试验不仅要解决AAV micro-dystrophin基因长期治疗的安全性，且所得结果还须对不同micro-dystrophin蛋白的功能提供初步评价[9]。如micro-dystrophin基因能否促进Duchenne型肌营养不良症患儿肌肉生理功能的改善?治疗后何时显效、疗效持续多长时间?能否耐受动物实验的腺相关病毒载体滴度?年龄和疾病进程是否影响治疗效果?2006年，美国俄亥俄州国家儿童医院的Mendell研究团队率先开展AAV micro-dystrophin基因治疗的临床研究，共观察6例5～11岁患儿肱二头肌注射运载有巨细胞病毒（CMV）启动子的AAV2.5 micro-dystrophinΔ3990（20×109或100×109vg/kg）的疗效，治疗前4小时所有患儿经静脉注射甲泼尼龙2 mg/kg预防免疫应激，治疗42天时肌肉活检显示，低剂量（20×109vg/kg）组和高剂量（100×109vg/kg）组各有1例患儿检出极少量的dystrophin蛋白阳性细胞，3例出现不同程度的针对micro-dystrophin蛋白、回复肌纤维或腺相关病毒衣壳蛋白的T细胞反应[64]。虽然，该项研究未能达到临床预期疗效，而且受试患儿免疫反应严重，但为后续临床试验奠定了基础。2017年，美国先后启动3项旨在证实AAV micro-dystrophin基因治疗安全性和有效性的临床试验，但3项试验在选择腺相关病毒血清型、制备和纯化方法，以及注射剂量、启动子、micro-dystrophin蛋白结构、患儿年龄、突变的DMD基因等纳入标准上存在差异（表1）[13]。目前欧洲也有1项临床试验正在进行中。