《表2 发展中的去泛素化酶抑制剂》

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《泛素-蛋白酶体与药物应用》

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去泛素化酶抑制剂作用于半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶[8]。现已开发的与19S蛋白酶体相关的去泛素化酶主要有UCHL5（or UCH37）、USP14、USP7和PSMD14（POH1）等（表2）。P5091属于噻吩类小分子抑制剂，它与P22077主要作用于USP7。研究发现，对Bortezomib治疗产生耐药性的多发性骨髓瘤患者中使用P5091，可诱导肿瘤细胞的死亡[9]。WP-1130、b-AP15均可作用于多个去泛素化酶。多泛素化修饰蛋白的累积阻滞细胞周期，从而有效抑制结肠癌等肿瘤的发展。WP-1130与Bortezomib有协同的肿瘤治疗作用，而b-AP15更多用于治疗耐Bortezomib药性的肿瘤[10，11]。作为金属蛋白酶家族成员之一的去泛素化酶PSMD14，其在细胞内水平负调控多发骨髓瘤细胞的增殖以及患者的生存率[8]，由此，Cleave Biosciences公司设计合成了针对PSMD14的特异性抑制剂并已进入临床试验前期。