《表2 保护性自噬延缓或抑制细胞凋亡》

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《苦参活性物调控肿瘤细胞自噬研究进展》

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槲皮素可以将人胶质母细胞瘤U373MG细胞阻滞于亚G1期，并上调P53表达水平，激活Caspase-3和Caspase-7蛋白水解，使Caspase-9活性增加，同时也激活JNK，诱导自噬的发生。使用CQ抑制自噬后，PARP表达上调，细胞凋亡显著增加，说明槲皮素诱导细胞发生保护性自噬，影响U373MG细胞的杀伤力[31]。槲皮素还能使胃癌AGS和MKN28细胞发生细胞周期阻滞，从而促使凋亡。转染miR-143可以抑制Atg8从而阻断自噬的发生，保护性自噬被阻断后，细胞存活率明显降低[32]。槲皮素作用于卵巢癌CaOV3细胞后，可以引发内质网应激反应，从而通过STAT3/Bcl-2轴诱导凋亡，同时也触发了保护性自噬，上调了Beclin1、Atg5的表达和LC3-II/LC3-I的比值。联合3-MA抑制自噬后，CaOV3细胞凋亡显著增加[33]。槲皮素可以使急性髓系白血病HL-60细胞阻滞于G0/G1期，促使细胞凋亡的发生。同时也诱发细胞发生保护性自噬，使用3-MA抑制自噬后，增强槲皮素对细胞周期阻滞和凋亡作用[34]。魏亮等[35]发现槲皮素对膀胱癌BIU-87细胞的增殖有明显抑制作用，并且与槲皮素作用时间和浓度呈剂量依赖性，在200μmol/L槲皮素作用72 h时对BIU-87细胞的增殖抑制率达89.2%，同时发现，槲皮素可在早期引发细胞保护性自噬，增加了细胞自我保护，延缓细胞凋亡。在自噬早期采用3-MA后，细胞自噬被抑制，细胞凋亡率显著增加。Chakrabarti M等[36]将槲皮素作用于CD133+NSC细胞株后，发现槲皮素可以上调细胞内P53的表达，激活Caspase介导的细胞凋亡性死亡，同时还可以诱导细胞自噬，在增加自噬抑制标记mTOR后，抑制AMP活化蛋白激酶α，降低Beclin1和LC3-Ⅱ因子水平，进而降低自噬活性，从而抑制饥饿诱导的自噬性保护，可见槲皮素通过抑制自噬通量和增强凋亡死亡的分子机制，进而抑制CD133+NSC细胞株的增殖。斛皮素能够抑制胶质瘤细胞系的增殖并诱导凋亡，且促进自噬的发生。在研究中表明槲皮素上调凋亡相关蛋白Cleaved、Caspase-3的表达，进而诱导细胞走向凋亡。同时促使细胞自噬后，分别在细胞凋亡早期和晚期采用3-MA和CQ来抑制自噬，结果显示:抑制自噬的晚期阶段显著增强了槲皮素的细胞毒性[37]。槲皮素作用于胃癌细胞AGS和MKN28后，通过激活线粒体途径而产生明显的促凋亡作用。同时，槲皮素诱导胃癌细胞出现自噬空泡，将LC3-I转化为LC3-II，将LC3-II转化为自噬小体，激活自噬基因，通过调节Akt-mTOR信号和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）信号而激活自噬。此外，采用3-MA或选择性消融ATG5或Beclin-1干扰RNA（SiRNA）阻断自噬后，凋亡细胞死亡率显著增加，提示自噬对槲皮素诱导的细胞凋亡具有保护作用[38]。方坤等[39]在研究槲皮素诱导人食管癌Eca-109细胞发生自噬及其作用中发现，槲皮素可显著抑制Eca-109细胞的增殖，并呈剂量效应关系，同时使LC3和Beclin-1蛋白表达水平升高，诱发细胞保护性自噬。经自噬抑制剂CQ处理后，细胞增殖率明显低于槲皮素组。所以槲皮素既可以抑制Eca-109细胞增殖，并且联合自噬抑制剂抑制自噬来达到对肿瘤细胞抑制作用。见表2。