《表1 已完成的阿帕他胺Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验》

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《阿帕他胺（ARN-509）治疗前列腺癌的研究进展》

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TTPP(time to PSA progression）：至PSA进展时间；mCRPC：转移性去势抵抗性前列腺癌；NM-CRPC：非转移性去势抵抗性前列腺癌；AAP：醋酸阿比特龙泼尼松；ENZ：恩扎卢胺；NA：不适用。

阿帕他胺是一种合成的联芳基硫代乙内酰脲化合物，相对于比卡鲁胺与恩扎卢胺，阿帕他胺的结构表现出一定AR信号拮抗优势。阿帕他胺与AR的亲和力是比卡鲁胺的7～10倍，其体外抗AR活性IC50值为16nmol/L；而恩扎卢胺与AR的亲和力是比卡鲁胺的5～8倍，其相应IC50为36nmol/L。这提示阿帕他胺在较低浓度下就可表现出良好的AR拮抗作用；同时，即使在高浓度下，阿帕他胺也并未出现对AR的激动活性，这就避免了非甾体类AR拮抗剂恩扎卢胺长期治疗后拮抗剂转变为激动剂的缺点[13]。此外，有研究显示，在AR过表达及携带比卡鲁胺耐药突变的细胞中，阿帕他胺亦能发挥充分的拮抗作用；阿帕他胺对配体结合结构域F877L突变型AR的亲和力是野生型AR的30～48倍[14]。这进一步证实，阿帕他胺可有效抑制功能获得性突变AR的活性。此外，动物实验表明，与比卡鲁胺相比，阿帕他胺可有效缩小前列腺癌肿瘤体积，抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡；而且阿帕他胺可比恩扎卢胺更有效地抑制PCa生长[15]。这些研究均表明，相对于比卡鲁胺与恩扎卢胺，阿帕他胺治疗PCa更加有效。同时由于阿帕他胺的中枢神经系统浓度较恩扎卢胺低，提示癫痫发作等中枢神经系统毒性事件的风险降低[13]，相关安全性更好。此外，Ⅰ/Ⅱ期临床试验均表明，阿帕他胺治疗PCa患者安全有效且耐受性良好（表1[16-20]）；阿帕他胺还可与PCa相关信号通路如PI3K靶向抑制剂依维莫司联用治疗PCa，表现出良好的疗效；联合使用阿帕他胺的患者前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）降低>50%超过51周[21-22]。