《表5 胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞的质量标准》

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《基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状》

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质量研究和质量控制通常包括细胞特性、功能、纯度和安全性等方面[37].细胞产品的质量控制应从起始原材料开始，在严格筛选基础上，采用过程控制与终产品检验放行相结合的研究策略.细胞的安全性检测是基础，常规项目应包括无菌、支原体、内毒素和外源病毒检测等.根据《中国药典》方法，支原体和无菌检测一般需要较长的检测周期，因此终产品若制备后需尽快使用，应建立快速放行检测方法，并留样用于回顾性复核检测.在此情况下过程控制里中间品的检测对于终产品质量保证至关重要.Holoclar产品的质控提示，最好能对生产全过程设立多个检测时间点，增强过程中间控制.终产品放行检测中，应对终产品的纯度和杂质（如磁珠等非细胞颗粒）进行分析，建立与临床疗效和安全性相关的检测项目[38].细胞特性方面，干细胞产品的鉴别包括形态观察（定性和定量）、活性细胞的表面标志物鉴定（流式细胞术和免疫荧光等方法）[39]、基因蛋白表达谱分析等，美国FDA推荐对一种细胞进行不止一个标志物的检测.如造血干细胞的表面标志物表达谱可一定程度上表征细胞体内分化能力和功能[40].对于存在多种活性细胞成分或不同分化阶段细胞类型的产品，可检测其主要细胞类型的表面标志物，确定主要细胞组成和纯度.在特定情况下，干细胞产品中主要活性细胞的纯度并非越高越好，因为其他细胞类型的存在及辅助性作用有可能提高主要活性细胞的分化能力和功能[41].根据FDA相关指导原则，终产品的细胞活力通常要求大于70%.功能方面，干细胞产品的效价（potency）测定比较复杂.大多数产品的细胞数量有限、货架期较短，而细胞活性往往需要从多个作用机制层面评价，需开发多种方法，常常难以获取足够数量细胞进行多种检验方法的开发和验证.同时由于细胞异质性和患者个体差异，建立细胞产品的参比品也较困难.因此效价检测方法和放行标准是细胞制剂药学评价的难点.目前细胞产品多采用直接或间接生物活性测定方法.在EMA发布的人体细胞医疗产品的指导原则（EMEA/CHMP/410869/2006）中，可以基于关键标志物的表达水平进行细胞活性评估，包括细胞表面标志物、激活因子和基因表达谱等，也可使用能够模拟临床上组织修复/再生的动物模型进行体内实验对细胞活性进行评价.此外，特定条件下的生理响应，如细胞分化为特定细胞类型和组织特异性蛋白（细胞外基质）的分泌也可作为细胞活性的评价方式自体细胞的个体差异显著，应建立相对稳定的效价检测方法，合理设定效价限度，同时应尽可能建立体外活性和临床效果之间的联系.干细胞产品申报临床时尚处于早期研发阶段，较难确定关键质量属性，放行检测标准由研发者根据产品生产经验和临床需要制定以能够表征产品的安全性和有效性为最终目的[42].其中，三种常见干细胞的质量研究项目见表5.