《表1 经药品监督管理机构审批进入临床的海兔毒素dolastatin 10、15衍生物[4]Tab.1 Approved dolastatin 10, 15 derivatives in clinic

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《海洋动物蛋白药物及其研究进展》

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Pettit课题组于1987年首次报道了印度洋无壳软体动物截尾海兔（Dolabella auricularia）消化腺毒素dolastatins的分离、鉴定[2]。Dolastatins是一种线性五肽，包含dolavaline（Dov）、valine（Val）、dolaisoleuine（Dil）、dolaproine（Dap）和dolaphemine（Doe）五个子单元[3]。其中dolastatin 10和dolastatin 15在体外实验中表现出极强的抑制细胞增殖、抗肿瘤活性，其通过与β微管蛋白结合，迫使细胞分裂停滞，进而凋亡。由于天然存在的dolastatins含量非常低，Pettit和合作者被迫开发了全新的化学合成方法，以便获得足够的材料进行基本的细胞生物学研究，在此基础上进一步合成出一系列dolastatin衍生物auristatin PE（又称Soblidotin；TZT-1027；YHI-501）、tasidotin（又称Synthadotin；BSF 223651；ILX651；LU 223651；SYN-D）和Cemadotin（又称LU-103793；NSC D 669356）。然而由于药物细胞毒性和/或缺乏功效，海兔毒素dolastatin 10、15衍生物均没有进行超过临床二期的研究（表1）[4]。