《表2 国际上主要EPO品种的临床报道半衰期》

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《促红细胞生成素在贫血治疗中的应用进展及市场简析》

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表1中显示，最初上市的EPO品种均为重组表达EPO药物，其在体内半衰期较短，一般需每周给药2～3次。在21世纪初，相继有2种不同设计策略的长效EPO品种上市。长效品种可以有效延长药物半衰期，减少患者的给药次数，提高了患者用药依从性。（1）短效EPO品种主要有:重组人EPO包含165个氨基酸，一般包含3个N糖基化位点（Asn24，Asn38，Asn83）和1个O糖基化位点（Ser126），糖基化蛋白分子量约为30 kD，其在体内静脉给药的半衰期小于10 h（见表2），一般每周需给药2～3次。表1中所列的Epogen，Procrit，ESPO，Epogin等均属于此类。（2）高糖基化长效EPO品种:美国安进公司的Aranesp和日本协和麒麟公司的NESP为高糖基化EPO品种，是在EPO序列上进行了5个位点突变，分别为Ala30Asn，His32Thr，Pro87Val，Trp88Asn，Pro90Thr，在原来的3个N糖基化位点基础上新增了2个N糖基化位点（Asn30和Asn88）。临床前研究证实了与常规重组EPO相比，高糖基化EPO明显延长了半衰期，进而增加了体内效能[2]。新增糖基化侧链一方面可以阻碍蛋白酶对蛋白的降解，另一方面分子量从30 k D增加到约37 kD，增加分子量降低了肾排泄，从而使药物半衰期延长了约3倍（见表2）。（3）PEG化长效EPO品种:PEG化是当前蛋白药物长效化的一种常用策略，通过增加分子量降低了肾排泄，同时PEG的屏障作用也可以降低蛋白药物的降解，从而延长药物的半衰期。罗氏的PEG化EPO品种Mircera的分子量约为55 kD，其半衰期显著延长，超过100 h。表2中列出了几个主要EPO品种的半衰期及相关信息来源。