《表2 具有抑制肝癌细胞侵袭和转移作用的酚酸类化合物》

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《酚酸类化合物抗肝细胞癌作用机制及应用的研究进展》

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侵袭和转移是指肿瘤细胞从原发病灶脱落，穿越基底膜进入血液或淋巴系统，并随血液和淋巴扩散至全身各组织器官的多因素、多步骤共同参与调控的复杂生物学过程，是恶性肿瘤重要的生物学特性之一[21]。MMPs是具有降解基底膜及细胞外基质能力的一类蛋白水解酶，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。基底膜的主要成分是Ⅳ型胶原蛋白，MMP-2和MMP-9均为Ⅳ型胶原蛋白的特异性降解酶，有助于肿瘤细胞突破基底膜发生侵袭和转移[22]。体外研究发现，银杏酸能上调HepG2细胞中E-钙黏蛋白（E-cadherin）与紧密连接蛋白1(ZO-1）的表达，并抑制MMP-2、MMP-9、波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin的表达，通过调控上皮-间质转化相关分子活化起到抑制肝癌细胞侵袭和转移的作用[23]。血管内皮细胞生长因子受体2/酪氨酸激酶/黏着斑激酶（VEGFR2/Src/FAK）是血管内皮生长因子跨膜信号传递中的一条下游通路，与细胞增殖、转移及浸润等多种生物学行为密切相关[24]。科罗索酸可通过抑制VEGFR2/Src/FAK/Cdc42轴中VEGFR2磷酸化，下调酪氨酸蛋白激酶表达，减少FAK磷酸化，降低Cdc42蛋白表达，抑制肌动蛋白重排，最终抑制肝癌Huh7细胞的转移[25]。此外，整合素β1(Integrinβ1）和Ras homologous(Rho）也参与肿瘤的侵袭和转移：Integrinβ1负责调节细胞形态以及细胞与细胞外基质之间的黏附作用；Rho作为重要的分子开关，通过促进应力纤维的形成和伸展、肌动蛋白束收缩，进而影响细胞极性、形态、侵袭和转移等多种重要的细胞活动[26-27]。Park MS等[28]发现，藤黄酸通过下调Integrinβ1和RhoA等蛋白表达，抑制Integrinβ1/Rho家族介导的信号通路，抑制细胞骨架和肌动蛋白重排，并能通过降低MMP-2、MMP-9以及核因子κB(NF-κB）蛋白表达，从而抑制高转移性肝癌SK-Hep1细胞的侵袭和转移。具有抑制肝癌细胞侵袭和转移作用的酚酸类化合物详见表2。