《表1 B细胞和动脉粥样硬化相关动物实验》

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《B细胞调控动脉粥样硬化性卒中研究进展》

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动脉粥样硬化是以大动脉炎症反应为主要病变的慢性炎症性疾病，其主要病理改变为，聚集于动脉管壁上的低密度脂蛋白（LDL）经氧化成为ox-LDL，后者与氧化磷脂结合产生新的表位，即氧化特异性表位，先天性免疫细胞和适应性免疫细胞在识别新表位的过程中触发一系列免疫反应，使脂质进一步聚集[2]。关于全基因组关联和转录组数据的分析提示，B细胞参与动脉粥样硬化的形成过程，B细胞的活化和增殖是诱发缺血性脑血管病的重要危险因素[13]。最初的动物实验结果发现，接受全脾B细胞移植后，脾切除和载脂蛋白E（ApoE）敲除组小鼠（ApoE-/-）主动脉根部粥样斑块与假手术组小鼠相比明显缩小，提示B细胞对动脉粥样硬化具有保护作用[14]；经铯射线致死剂量（9 Gy）照射的LDL受体（LDLR）敲除小鼠（Ldlr-/-）尾静脉注射B细胞缺陷型小鼠（μMT-/-）供体的骨髓后，与假手术组相比，主动脉近端和远端血管横截面斑块面积均显著增加[15]。B细胞是一种具有异质性的免疫细胞群体，对不同亚群B细胞基因敲除小鼠模型的研究均显示其同时兼具有促动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化的潜力[16]。近年针对不同B细胞亚群开展了一系列动物实验，深入探索B细胞调控动脉粥样硬化的机制。（1）B细胞生长因子增殖诱导配体（APRIL）过表达与粥样斑块体积无关，但在动脉粥样硬化病变进展至晚期时显示出潜在的稳定斑块的特征，推测可能与APRIL促进B1a细胞表达而提高ox-LDL特异性血清IgM水平有关[17]。（2）为确定Toll样受体（TLR）是否在B1a细胞介导的动脉粥样硬化保护中起作用，选择性地将TLR2、TLR4、TLR9缺失或髓样分化主要反应88（MyD88）缺失的B1a细胞过继转移至脾切除导致B1a细胞缺失的ApoE-/-小鼠中，发现TLR4和MyD88可以通过提高外周血IgM水平而减弱动脉粥样硬化的病理损害，在减少凋亡细胞和坏死核心的同时，降低肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β和IL-18等炎性因子的表达水平[18]。（3）在ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠模型中，地塞米松可通过提高疾病相关抗原特异性B1细胞和调节性T细胞（Treg）数目而降低动脉粥样硬化的严重程度，并增加B1细胞表面IL-10的表达[19]。（4）抑制巨噬细胞G12/13信号强度可以增强B1细胞亚群的功能，使模型小鼠动脉粥样硬化病情得以改善[20]。（5）对敲除唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素G(Siglec-G）的动脉粥样硬化易感小鼠的观察结果发现，敲除Siglec-G的小鼠B1细胞IgM表达水平升高，其粥样斑块进程明显受到抑制[21]。（6）将TLR调控因子RP105(CD180）敲除的小鼠骨髓转移至Ldlr-/-模型小鼠，与转移野生型骨髓相比，通过下调B2细胞和IgG表达水平，抑制粥样斑块的形成，显示出由TLR途径介导的动脉粥样硬化的新方式[22]。（7）在高脂血症情况下，肠道共生菌特异性激活动脉粥样硬化小鼠B2细胞亚群，导致血管周围脂肪组织中的B2细胞募集，随后增加外周循环中的IgG，促进疾病发展[23]。（8）B细胞表面TNF-α敲除的小鼠，比未敲除小鼠的动脉粥样硬化程度降低，由B2细胞产生的TNF-α具有促进主动脉和巨噬细胞表面TNF-α分泌的作用，进而使凋亡细胞和炎性因子IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达水平升高、动脉粥样硬化病变进展以及粥样斑块破裂[24]。（9）ApoB100衍生肽p210和霍乱毒素B亚基（CTB-p210）脉冲B细胞可诱导膜结合转化生长因子-β（mTGF-β）和Treg细胞表达升高，使ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化程度得到缓解[25]。（10）血管紧张素Ⅱ与B细胞活化因子（BAFF）协同作用具有诱导调节性B细胞（Breg）分泌IL-10的作用，使小鼠动脉粥样硬化炎症反应减弱[26]（表1，图2）。