《表1 几种RNAi药物剂型优缺点的比较》

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《RNA干扰药物——下一代治疗药物》

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RNAi药物所面临的技术障碍主要在于它需要特殊的药物载体或剂型[30].与传统药物载体不同，RNAi药物对其载体有一些更严格的要求.例如，需要能够很好地保护双链RNA分子在进入细胞过程中免受RNA酶降解；需要能够较易穿透细胞膜，甚至血脑屏障；需要对细胞有较小的伤害，同时可以对组织细胞特异性地给药；需要避免引起机体的免疫反应以及生物安全性等问题[19，28，30].目前在临床试验中应用较多的是改进型的类脂复合物以及N-乙酰半乳糖胺连接物（GalNAc conjugate）[29].Patisiran的药物载体就是改进型的类脂复合物.该类药物载体的缺点是细胞组织间的通透性、扩散性以及细胞的接受性、药效的持续性还有待提高，难以突破血脑屏障，需要静脉而非皮下注射[5].N-乙酰半乳糖胺连接物可以提高小RNA进入细胞的能力，但不能从本质上提高RNA的稳定性及组织细胞给药的特异性；而且RNA药效时间较短以及安全性有待提高[32，33].其他类型的RNAi药物载体也同样面临着一些亟须克服的缺点或不足.例如，利用类病毒颗粒（virus like particle，VLP）、氨基酸或糖基多聚物修饰物、外泌体（exosomes），以及自主转运sd-rxRNA系统等作为RNAi药物载体[34～37].这些较常见的RNAi药物载体优缺点的比较见表1.如外泌体由于它的低融性以及优先与脂性膜作用，从而降低了其生物可用性.另外，外泌体由于其本身特性还含有其他物质，例如一些蛋白和核酸，这些内容物有些已被证实具有促进癌细胞生长发育的作用.因此，外泌体的潜在致癌性也是其作为RNAi药物载体的一个重大障碍.最后，目前高纯度外泌体的制备技术只可用于小量纯化，大量制备所需费用极其昂贵[36].自主转运（self-delivery）sd-rxRNA载体系统是美国制药企业Phio Pharmaceuticals（RXi Pharmaceuticals）公司正在研发的一款RNAi药物载体.该系统是将双链小RNA进行一些修饰，例如连入一小段单链磷酸化的核酸分子以及一些化学修饰，以增加其稳定性、细胞扩散性等.但其同样无法进行组织细胞特异性的给药.同时在小RNA分子上所做的化学修饰可能对RNA的药效产生较大影响[35].综上所述，RNAi药物载体在技术上还需要有重大改进或突破.