《表1 常见的几种细胞穿膜肽》

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《细胞穿膜肽介导生物大分子入胞机制研究进展》

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CPP是一类由5～30个氨基酸残基组成，具有细胞膜穿透能力的多肽，可携带蛋白质、核酸等生物大分子进入细胞[4]。最早的CPP研究可以追溯到1988年由Frankel和Green两个团队独立开展的工作，他们发现HIV的转录激活蛋白（TAT）可以有效穿过细胞膜并激活相应病毒启动子的转录。此后，TAT的穿膜功能被精确定位于11个氨基酸的核心区段（aa47-aa57），该区段被命名为TAT-蛋白转导域（protein transduction domain，TAT-PTD），并被成功应用于不同外源蛋白的胞内转运[5-6]。迄今，已有上百种来源于天然蛋白或人工合成的CPP被报道并用于生物大分子的胞内递送研究[5]。根据其化学性质的不同，可以分为三类:阳离子型、两亲型和疏水型[7]。（1）阳离子型，富含精氨酸和赖氨酸残基，在生理pH下具有强正电荷，主要包括R9[8]、TAT[9]、hLF[10]等。此肽随着精氨酸个数的增加其穿透能力逐渐增强。比如核定位信号序列肽（nuclear localization sequences，NLSs）富含赖氨酸（K）、精氨酸（R）或脯氨酸（P）残基，可穿透细胞膜进入细胞核[11]。（2）两亲型肽类的正电荷由赖氨酸残基提供，这类CPP含疏水性和亲水性结构域，并且其两亲性的特征是由其一级结构和二级结构共同决定的，主要包括MPG[12]、CADY[13]、pVEC[14]、SAP等[15]。（3）疏水型CPPs具有较低的净电荷，主要由非极性氨基酸组成。相较于阳离子型穿膜肽和两亲型穿膜肽，目前仅发现非常少量的疏水型CPP，比如卡波西成纤维细胞生长因子（K-FGF）肽[16]（表1）。CPP自身的优势为生物大分子在胞内递送提供了新的手段，自CellGate Inc开展首个基于CPP药物递送的临床试验以来，陆续已有多家公司开展了基于CPP递送的局部或全身给药方案的临床试验[17]。