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第一章 中药新制剂研究、开发的依据1

一、临床的需要1

二、药物的状况2

三、国家的有关政策法规2

(一)《新药审批办法》有关中药制剂的规定2

1.总则2

2.新药的分类(中药)3

3.新药的临床前研究3

4.新药的临床研究4

5.新药的申报与审批5

6.新药的质量标准6

7.新药的补充申请7

8.附则7

9.新药(中药制剂)申报资料项目8

第一部分 综述资料8

第二部节 药学资料8

第三部分 药理资料8

第四部分 临床资料8

10.分类与申报资料的说明与注释9

附表2 新药(中药制剂)申报资料项目表11

附表3 新药(中药)申报资料临床研究项目表12

附件三：新药临床研究申请表13

附件四：新药？申请表17

附件五：新药试生产转正式生产申请表21

附件六：新药试行标准转正申请表25

附件七：新药补充申请申报资料的一般要求30

附件八：新药研制现场考核报告表31

(二)《中药新药研究的技术要求》32

1.中药新药制备工艺研究的技术要求32

2.中药新药质量标准研究的技术要求34

3.中药新药质量稳定性研究的技术要求38

4.中药新药稳定性试验要求39

5.中药新药质量标准用对照品研究的技术要求40

6.中药新药药理毒理研究的技术要求41

7.中药新药临床研究的技术要求43

8 中药注射剂研究的技术要求49

附件一：有关安全性试验项目及要求51

附件二：质量标准的内容及项目要求52

9.大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行)55

第二章 立题与设计56

第一节 选题56

一、选题原则56

(一)科学性56

(二)创新性58

(三)可行性58

(四)效益性58

二、选择方法59

(一)调查研究59

(二)选择课题60

三、课题来源61

(一)指令性课题61

(二)指导性课题61

(三)自选课题62

四、设想与预试62

(一)设想62

(二)预试63

第二节 研究方案的设计63

一、设计的目的、意义63

二、研究方案的内容和填写66

(一)项目的科学依据、预期目的66

(二)研究内容、技术路线67

(三)人员分工、经费预算68

三、设计实例--二藿丹研究方案设计68

第一部分 有效部位的研究68

一、筛选有效浸出物68

二、分析有效浸出物，确定二药的有效成分及有效组分70

(一)分析有效浸出物70

(二)确定有效成分70

三、有效部位制备工艺研究70

第二部分 制剂工艺的研究73

一、剂型的选择73

二、辅料的选择73

(一)辅料种类73

(二)选择内容73

三、长效片剂成型工艺研究73

(一)包合物制备工艺研究74

(二)成型工艺方法及条件74

(三)标签及使用说明书的拟定74

第三节 立题74

一、国内有关科学基金组织简介74

二、课题的申报75

附：国家自然科学基金申请书76

第三章 中药新制剂工艺研究83

第一节 概述83

一、制剂研究的重要性83

二、制剂研究的特点84

三、制剂研究的要求86

第二节 处方筛选86

一、选择处方的途径86

二、筛选内容88

(一)药味筛选88

(二)剂量的筛选93

1.剂量的含义93

2.中药复方中各药的用量93

3.日服量--处方中药物的总量96

4.制剂剂量的筛选与确定97

三、剂量的筛选方法97

(一)影响中药复方制剂剂量的主要因素97

1.处方97

2.药物99

(二)筛选方法100

四、功能主治的确定与方义分析101

(一) 处方组成 部分101

(二) 功能主治 部分101

(三) 方义分析 部分103

1.主要内容103

2.写方解尚须注意的问题103

第三节 剂型筛选104

一、剂型与药物疗效的关系104

(一)剂型对中药制剂稳定性的影响104

(二)剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响104

二、剂型选择的原则和依据107

(一)根据医疗防治的需要107

实例1.［黄连上清口胶］108

实例2.［复方白降丹胶囊］108

(二)根据药物及其有效成分的性质109

1.难溶性药物110

2.含挥发油较多的方药110

3.具特殊臭味的方药110

4.苦味重的方药110

5.含油脂较多的方药110

6.有效成分在水中不稳定的方药110

(三)根据处方规定的日服剂量111

(四)根据工厂技术水平和生产条件111

第四节 工艺路线的选择112

一、工艺路线选择的意义112

二、工艺路线选择的依据112

(一)药物的性质112

(二)剂型需要113

1.颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂113

2.口服液113

3.注射剂113

(三)新药类别的要求113

(四)生产可行性及成本核算的需要114

三、实例116

第五节 工艺条件的筛选117

一、工艺条件研究的原则117

(一)研究工作要有系统性117

(二)试验研究用原材料要保持一致性120

(三)试验操作应规范化120

二、药材的净选与炮制122

(一)净选122

(二)炮制加工对药物成分及疗效的影响122

1.炮制对药物理化性质的影响122

2.炮制对药物性味的影响123

三、工艺条件筛选124

(一)原料处工艺条件筛选124

1.粉碎124

2.提取124

(1)溶媒选择124

1)选择依据124

2)常用溶媒的种类124

(2)提取方法选择124

1)选择方法的依据124

2)关于水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较124

实例1：［板蓝根冲剂］125

实例2：［儿舒颗粒］130

(3)提取工艺条件筛选131

1)筛选因素的水平131

2)筛选因素132

实例1.［松鹤胶囊］133

实例2.［清解搽剂］134

3)筛选方法135

①全面试验法135

②正交试验法136

③均匀设计140

实例［新清宁片的大黄提取工艺条件筛选试验］140

4)筛选试验中评价指标的选择141

①化学方法141

a.水浸出物141

b.有机溶剂浸出物142

c.大类成分143

实例1.［心血舒颗粒剂］143

实例2.［枳术颗粒］143

实例3.［养血当归精］144

实例4.［玉女煎］145

d.指标成分的含量145

实例1.［黄连上清颗粒剂］146

实例2.［复方夏枯草丸］148

②生物学方法148

a.微生物学方法148

实例［美蓉露］148

b.药理学方法149

实例1.［某滴眼液］149

实例2.［定量丸］及［女康灵］150

实例3.［紫抗注射液］151

实例4.［复方玄芷胶囊］(生物学方法和化学方法结合评价实例)151

③有效浸出物--综合评价171

④工程及经济指标172

3.除杂工艺条件筛选172

(1)目的与要求172

(2)除杂方法的选择172

1)固体杂质173

①沉降法173

②滤过法173

2)可溶性杂质176

①乙醇沉淀法177

②树脂除杂177

(3)除杂效果评价指标的筛选181

实例［银黄口服液］181

4.浓缩与干燥182

5.中间体质量标准的制订183

(1)中间体的质量183

(2)影响中间体质量的主要因素183

(3)中间体质量标准应包含的项目183

(二)成型工艺研究184

1.辅料的选择184

(1)辅料在制剂加工中的作用185

1)提供成型条件(赋形剂)185

2)稳定产品质量(附加剂)190

3)满足临床要求193

(2)辅料的合理应用195

(3)实例197

实例1.［糊精(Dextrins)]197

实例2.［β-环状糊精(Cyclodextrin)］199

实例3.β-CD包埋挥发油实例--［小儿止咳冲剂］207

2.日剂、装量、规格的确定209

(1)制剂处方的形成209

(2)片重、服量与装量的确定209

3.成型工艺209

(1)目的与意义209

(2)成型工艺研究的内容210

1)中间体的特殊处理210

2)配制程序和方法210

3)成型工艺条件的筛选210

实例1.［复方朱砂莲胶囊］210

实例2.［复方补骨脂口服液］212

第六节 包装设计213

一、包装结构与作用213

(一)包装的结构213

(二)包装的作用214

二、中药新制剂包装材料的筛选216

(一)材料选择216

1.包装材料简介216

2.包装材料的选用原则234

3.中成药目前应用包装材料情况234

(二)造型235

(三)国内外动态237

三、装潢设计与成品标签、说明书制订237

(一)装潢设计237

(二)标签的制订238

(三)说明书的制订238

第七节 实例239

实例1.复方银黄颗粒剂239

一、处方239

二、制备工艺研究239

(一)剂型选择239

(二)工艺筛选239

三、制备方法248

实例2.健脾消食异型咀嚼片249

一、处方249

二、制备工艺研究249

(一)剂型选择249

(二)工艺筛选249

三、制备方法262

第四章 中试264

第一节 概述264

第二节 中试条件与批量的选择265

第五章 质量标准的制定及稳定性试验267

第一节 概述267

一、质量标准设计原则268

(一)同步进行原则268

1.制剂用原料研究与质量控制同步268

2.制备工艺研究与质量控制同步269

(二)样品要有代表性269

1.原料的代表性269

2.质量标准所制定的指标应有代表性270

3.质量标准具有可控性270

4.质量标准所采用的对照物要有可靠性271

(三)对照试验原则271

1.设立对照271

2.对照的等量性(取样量、制备相等条件)272

(四)重复性原则272

二、质量标准研究程序273

(一)制定质量标准的方案273

(二)方案实施273

第二节 中药新制剂质量标准的制定273

第一部分 制定质量标准的原则和在申报工作中的程序273

第二部分 质量标准内容275

一、名称、汉语拼音275

二、处方275

三、制法278

四、性状278

实例［霍香正气水］278

五、鉴别279

(一)目的、意义279

(二)制定标准的影响因素279

(三)项目选择原则280

(四)方法选择和通用方法280

(五)程序280

(六)鉴别项目280

1.经验鉴别280

2.显微鉴别281

I.中药新制剂显微鉴别分析的步骤281

II.显微鉴别分析举例--养阴清肺丸283

3.理化鉴别285

4.色谱鉴别286

(1)优点286

(2)缺点287

(3)薄层板的制备287

(4)供试液制备289

(5)点样289

(6)展开剂的选择289

(7)展开290

(8)晾干291

(9)斑点的检视291

(10)薄层板的记录291

(11)薄层鉴别的判断291

(12)影响薄层色谱法的主要因素292

(13)举例293

(14)注意合理选择对照物295

(15)薄层色谱的定量方法295

(16)其它说明295

六、检查296

(一)通则296

(二)灰分(总灰分和酸不溶性灰分)、炽灼残渣296

(三)重金属及砷盐的检查296

(四)农药残留的检测297

(五)有毒物质的检查297

(六)增加检查项297

七、浸出物297

八、含量测定298

(一)指标的选择298

(二)含量测定方法299

1.高效液相色谱法299

2.薄层扫描法304

3.气相色谱法306

4.分光光度法310

5.含量测定中应注意的问题312

第三节 稳定性试验315

一、目的、意义315

二、内容315

1.初步稳定性试验315

2.稳定性试验315

3.新药有效期的确定315

三、方法315

1.留样观察法316

2.加速试验方法316

第四节 中药注射剂的质量标准研究316

一、处方317

二、制备工艺317

三、理化性质研究317

四、注射剂质量标准318

五、中药注射剂的指纹图谱的建立319

第五节 举例320

制剂质量标准研究举例1320

制剂质量标准研究举例2327

制剂质量标准研究举例3343

对照药材的研究举例358

对照品的研究举例360

第六章 药理研究367

第一节 主要药效学研究367

一、概述367

二、试验方法386

三、实验动物与动物模型389

(一)实验动物389

(二)动物模型及有关证或疾病的动物模型的文献398

四、受试药物与阳性对照药物410

(一)受试药物410

(二)阳性对照药物411

五、给药剂量及途径412

(一)给药剂量412

(二)给药途径413

六、治疗常见病(证)的中药药效学研究415

(一)治疗胸痹心痛证中药的药效学试验415

(二)治疗厥脱证中药的药效学试验417

(三)治疗高血压病中药的药效学试验420

(四)治疗中风病中药的药效学试验421

(五)治疗慢性支气管炎中药的药效学试验426

(六)治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学试验427

(七)治疗支气管哮喘中药的药效学试验428

(八)治疗痛经中药的药效学试验430

(九)治疗月经不调中药的药效学试验431

(十)治疗女性生殖系统炎症中药的药效学试验432

(十一)治疗脾虚证中药的药效学试验432

(十二)治疗肝郁脾虚证中药的药效学试验434

(十三)治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学试验435

(十四)治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学试验436

(十五)治疗肝胃不和证中药的药效学试验437

(十六)治疗胃脘痛中药的药效学试验438

(十七)治疗消化性溃疡中药的药效学试验440

(十八)治疗痞满证中药的药效学试验442

(十九)治疗泄泻中药的药效学试验443

(二十)治疗小儿腹泻中药的药效学试验444

(二十一)治疗吐血、黑便(上消化道出血)中药的药效学试验445

(二十二)治疗水肿(急性肾炎)中药的药效学试验446

(二十三)治疗慢性肾炎中药的药效学试验448

(二十四)治疗急性肾功能衰竭中药的药效学试验449

(二十五)治疗骨折中药的药效学试验453

(二十六)治疗急性胆囊炎胆石症中药的药效学试验454

(二十七)治疗痹证中药的药效学试验456

(二十八)治疗淋证(泌尿系感染)中药的药效学试验457

(二十九)治疗风湿肺热证中药的药效学试验459

(三十)治疗小儿外感发热(急性上呼吸道感染)中药的药效学试验459

(三十一)治疗消渴证(糖尿病)中药的药效学试验460

(三十二)治疗尿路结石中药的药效学试验463

(三十三)治疗腰腿痛中药的药效学试验464

(三十四)治疗红斑性狼疮中药的药效学试验465

(三十五)治疗流行性出血热中药的药效学试验466

(三十六)治疗病毒性肝炎中药的药效学试验468

(三十七)抗疟中药的药效学试验471

(三十八)治疗急性咽炎中药的药效学试验472

(三十九)治疗慢性咽炎中药的药效学试验473

(四十)治疗肺结核中药的药效学试验474

(四十一)治疗外科疮疡中药的药效学试验475

(四十二)治疗血虚证(再生障碍性贫血)中药的药效学试验475

(四十三)治疗恶性肿瘤中药的药效学试验477

(四十四)治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学试验480

(四十五)治疗痔疮中药的药效学试验481

(四十六)治疗无菌性股骨头坏死及骨质疏松症中药的药效学试验482

七、主要药效学试验应注意的问题484

第二节 一般药理研究485

一、概述485

二、要求486

第三节 药代动力学研究486

一、概述486

二、中药药代动力学研究状况492

(一)中药有效成分的药代动力学研究492

(二)有效成分不明确的中药和中药制剂的药代动力学研究494

第四节 举例--回生口服液的主要药效学研究501

第七章 毒理研究527

第一节 概述527

第二节 急性毒性试验533

一、急性毒性试验的目的533

(一)了解受试药物的毒性强度533

(二)计算治疗指数534

(三)观察毒性症状为临床监测毒性提供参考依据534

(四)为蓄积性毒性和长期毒性试验的剂量选择提供参考535

二、急性毒性试验的测定方法537

(一)半数致死量(LD50)测定537

(二)最大给药量试验540

(三)LD50实验设计的要求540

第三节 长期毒性试验542

一、长期毒性试验的目的542

二、长期毒性试验的要求542

三、长期毒性试验应注意的问题552

第四节 致突变试验553

一、基因突变试验553

二、染色体畸变试验556

三、啮齿动物微核试验558

第五节 致癌试验559

一、短期致癌试验559

二、动物长期致癌试验560

第六节 生殖毒性试验561

一、一般生殖毒性试验562

二、致畸敏感期毒性试验563

三、围产期毒性试验564

第七节 皮肤用药毒性试验565

一、皮肤用药急性毒性试验565

二、皮肤用药长期毒性试验566

三、皮肤刺激性试验567

四、多次给药皮肤刺激性试验568

五、皮肤过敏试验568

六、皮肤光敏试验570

第八节 粘膜用药的毒性试验571

一、眼刺激性试验571

二、滴鼻剂、吸入剂的毒性及刺激性试验573

三、口腔用药，滴耳剂的毒性及刺激性试验574

四、直肠、阴道用药的毒性及刺激性试验574

第九节 药物依赖性试验574

一、身体依赖性试验574

二、精神依赖性试验577

第十节 举例--回生口服液的毒性研究578

第八章 临床研究及方案设计586

第一节 概述586

第二节 临床受试对象选择589

一、诊断标准589

二、纳入、排除病例591

第三节 临床研究方法选择592

一、临床研究原则与方法592

(一)对照原则与方法592

(二)随机原则与方法593

(三)盲法原则与方法596

二、临床研究常用方案设计597

(一)I型研究设计方案597

(二)II型研究设计方案599

(三)III型研究设计方案599

(四)IV型研究设计方案599

第四节 临床疗效判断与评价600

一、临床疗效判断标准的制定600

二、临床疗效评价原则601

第五节 临床研究设计方案举例602

例1.以证候为主体的临床研究方案(胃肠宁治疗肝胃郁热证临床研究为案)602

一、病例选择602

二、样本含量603

三、研究方案设计603

四、观察指标603

五、疗效判断604

六、统计分析605

七、临床研究工作安排605

例2.以中医病名为主体的临床研究方案〔糖复康口服液治疗消渴病(II型糖尿病)阴虚热盛证II期临床研究方案〕606

一、病例选择606

二、样本含量607

三、研究方案设计607

四、疗效判断608

五、统计分析609

六、临床研究工作安排609

例3.以西医病名为主体的临床研究方案〔类风搽剂治疗慢性活动性类风湿关节炎II期临床研究方案〕609

一、病例选择610

二、样本含量611

三、研究方案设计611

四、观察指标611

五、疗效判断612

六、统计分析613

七、临床研究工作安排613

第九章 申报临床615

第一节 资料整理及送审、核查615

一、资料整理615

二、送审619

附：省药品注册补审工作程序619

一、新药初审工作程序619

二、仿制药品初审工作程序620

三、说明621

三、核查622

(一)现场考察622

(二)审查原始记录622

(三)复核623

第二节 省级评审624

第三节 向国家药品监督管理局申报624

第十章 临床试验625

第一节 概述625

第二节 《药品临床试验管理规范》(GCP)的主要内容627

一、临床试验的基本原则627

二、受试者的权益保障628

三、试验研究者的职责628

四、申办者的职责628

五、多中心试验的基本要求629

第三节 中药新制剂的临床试验629

一、临床试验629

(一)I期临床试验629

(二)II期临床试验631

(三)III期临床试验632

(四)IV期临床试验633

二、临床研究中应注意的问题633

第四节 临床研究资料总结与评价633

一、临床试验总结与评价634

二、临床试验总结的技术要求634

三、临床研究资料总结举例(洁尔肤洗液治疗瘙痒性皮肤病II期临床试验总结)635

第十一章 申请新药证书(生产)646

第一节 申报新药证书及生产批准文号646

一、申报资料要求及整理646

二、送审、复核647

三、省级评审648

四、向国家药品监督管理局申报648

第二节 申请生产转正648

第三节 申请质量标准转正649

第四节 新药的补充申请650

第十二章 中药制药厂(车间)建设651

第一节 概述651

第二节 中药制药厂(车间)建设项目分类和基建程序652

一、中药制药厂(车间)建设项目的分类652

二、中药制药厂建设产业导向653

三、中药制药厂建设程序653

四、具有医药工程设计资格的单位和设计范围655

五、中药制药厂建设阶段名称的划分656

第三节 项目建议书656

一、项目建议书的作用及提出的基础656

二、项目建议书的主要内容656

三、项目建议书的几个 三同时657

四、项目建议书的评估658

五、项目建议书的审批权限658

六、项目建议书的内容和深度658

第四节 厂址选择660

一、概述660

二、厂址选择报告编制提纲661

第五节 可行性研究665

一、可行性研究的含义及主要任务665

二、可行性研究的依据、作用、编制单位资格及收费标准665

三、中药制药厂(车间)建设项目可行性研究报告内容和深度666

第六节 设计710

一、概述710

二、初步设计711

三、施工图设计712

第七节 中药制药厂建设的组织施工712

一、中药制药厂建设工程筹建712

二、中药制药厂建设工程施工719

三、中药制药厂建设施工要点728

第八节 生产准备731

一、生产准备工作的内容731

二、单机或联动线进口项目的生产准备740

第九节 试车、考核741

一、概述741

二、试车、考核的准备工作741

三、试车、考核743

四、试车、考核注意事项743

第十节 竣工验收744

一、竣工验收的目的744

二、竣工验收的范围744

三、竣工验收的依据745

四、竣工验收的要求745

五、竣工验收的准备、申请程序745

六、竣工验收的组织745

七、竣工决算的编制746

八、技术资料的整理746

九、竣工图747

第十一节 药品GMP认证748

一、概述748

二、认证申请749

三、药品GMP认证工作程序750

附：工艺流程框图及生产区域划分753

第十三章 申请临床研究品种举例767

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