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第一篇生物药剂学1

第一章 概述1

第二章药物的吸收3

第一节消化道吸收3

一、胃肠道上皮细胞的构造与功能3

二、药物的转运机理4

（一）被动扩散4

（二）主动转运5

（三）促进扩散5

（四）胞饮作用5

三、药物在胃肠道的吸收6

四、影响药物吸收的因素6

（一）生理因素的影响6

（二）药物理化性质的影响7

（三）其他因素的影响8

第二节其他部位的吸收9

一、口腔的吸收9

二、直肠的吸收10

三、注射部位的吸收11

四、皮肤的吸收11

（一）皮肤构造及吸收途径11

（二）影响皮肤吸收的因素12

五、肺部的吸收13

六、眼部的吸收13

七、鼻粘膜和阴道粘膜的吸收14

第三章药物的分布16

第一节组织分布16

一、组织分布的过程16

二、影响药物组织分布的主要因素17

（一）组织血流量17

（二）细胞膜的通透性17

（三）药物-血浆蛋白结合率17

（四）药物与红细胞的结合18

（五）药物与组织成分的结合18

（六）其他因素18

第二节淋巴系统转运18

一、淋巴系统的构造19

二、药物从血液向淋巴系统的转运19

三、药物从组织间隙向淋巴系统的转运19

四、药物从消化道向淋巴系统的转运20

第三节 脑内转运20

第四节 胎内转运21

第四章药物的代谢23

第一节 药物代谢与药理效应23

第二节代谢过程和途径24

一、第Ⅰ相反应（功能基导入反应）24

（一）氧化24

（二）还原25

（三）水解26

二、第Ⅱ相反应（结合反应）26

（一）葡糖醛酸结合26

（二）硫酸结合26

（三）乙酰化27

（四）谷胱甘肽结合27

（五）甲基化27

（六）氨基酸结合27

第三节代谢反应的部位与药物代谢酶27

一、代谢反应的部位27

（一）器官27

（二）细胞28

二、药物代谢酶28

（一）细胞色素P-45028

（二）药酶的诱导与抑制29

第四节影响药物代谢的因素30

一、种属差异30

二、性别差异30

三、年龄差异30

四、个体差异30

五、疾病30

六、食物30

七、给药途径31

八、合并用药31

第五章药物的排泄32

第一节肾排泄32

一、肾的结构与基本功能32

（一）肾的结构32

（二）肾单位的基本功能32

（三）肾的生理功能33

二、药物的肾排泄机理33

（一）肾小球过滤33

（二）肾小管分泌33

（三）肾小管重吸收34

（四）影响药物肾排泄的主要因素34

三、肾脏疾病时药物的肾排泄34

四、药物的肾毒性34

第二节胆汁排泄35

一、胆汁的形成和排泄35

二、药物的胆汁排泄35

三、影响胆汁排泄的因素36

四、肠肝循环36

第三节 其他排泄途径37

第二篇药物动力学38

第一章药物动力学概述38

一、药物动力学的定义与发展过程38

二、药物动力学研究的内容38

三、药物动力学模型39

四、血药浓度与药理效应39

第二章单室模型41

第一节静脉注射血药浓度41

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系41

二、药物动力学参数的计算42

（一）图解法42

（二）线性回归法43

第二节消除速度常数、半衰期和表观分布容积44

一、消除速度常数44

二、半衰期44

三、表观分布容积46

第三节静脉注射尿排泄数据处理和清除率47

一、静脉注射尿排泄数据处理47

（一）速度法47

（二）亏量法47

二、清除率48

（一）器官清除率48

（二）肾清除率48

（三）总清除率49

第四节静脉输注50

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系50

二、稳态血药浓度50

三、达稳分数时间的求法51

四、用终止滴注法求消除速度常数52

五、静脉滴注的负荷剂量52

第五节单室模型非血管给药52

一、血药浓度52

（一）建立模型图找出血药浓度与时间的关系52

（二）药物动力学参数的计算53

（三）滞后时间57

（四）用Wagner Nelson法求吸收百分数与吸收速度常数58

二、尿药浓度数据处理60

（一）速度法60

（二）亏量法（总量减去法）61

第六节多剂量给药62

一、多剂量函数62

二、多剂量血药浓度与时间关系62

（一）静脉注射血药浓度与时间的关系63

（二）非血管给药血药浓度与时间的关系63

三、稳态血药浓度63

（一）多次静脉注射63

（二）非血管给药64

四、平均稳态血药浓度64

（一）静脉注射平均稳态血药浓度64

（二）非血管给药平均稳态血药浓度65

五、间歇静脉输液65

（一）输液和停止输液过程中的血药浓度65

（二）稳态时输液与停止输液过程中的血药浓度66

（三）稳态时峰浓度与谷浓度67

（四）τ、T和k0的计算67

六、积累程度67

七、达稳（坪）分数所需的时间68

八、负荷剂量68

九、波动百分数69

十、用叠加原理预估多剂量给药后的血药浓度69

第七节单室模型与生物利用度公式总结70

一、基本公式70

二、求k、T1/2、kα、Xu∞、ke有关公式72

三、求Tmax、Cmax、AUC、F有关公式73

四、求V、Cl、Clr有关公式73

第三章多室模型76

第一节双室模型静脉注射与静脉滴注76

一、血药浓度76

（一）建立模型图，找出血药浓度与时间的关系76

（二）药物动力学参数的计算77

二、尿药浓度数据处理78

三、静脉滴注79

第二节双室模型血管外给药（一级吸收）79

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系79

二、药物动力学参数的计算80

（一）β，M，α，L，T1/2（β），T1/2（α），kα，N，T1/2（α）的计算80

（二）K21，K10，K12，AUC，V，VC的计算82

三、Loo-Riegelman法测定吸收百分数及吸收速度常数82

第三节三室模型静脉注射84

一、血药浓度与时间的关系85

二、药物动力学参数的计算85

第四节多室模型公式总结86

一、基本公式86

二、求混杂参数有关公式86

三、求药物动力学参数K21，K10，K12，K31，K13有关公式86

四、求Ve、V、AUC、Cl有关公式87

第四章模型确定、体液浓度分析及方法确证与典型药物动力学研究88

第一节模型的确定88

一、图解判断88

二、残差平方和判断88

三、用r2进行判断（r2为确定系数）89

四、AIC判断法89

五、F检验（F test）90

第二节生物体液分析的基本要求与方法90

一、生物体液分析的基本要求90

（一）专属性90

（二）准确度90

（三）精密度（重现性）90

（四）灵敏度90

二、生物体液分析常用方法90

第三节丝裂霉素C及其葡聚糖微球血药浓度及药物动力学研究（HPLC法）91

一、仪器与药品91

二、血药浓度测定方法的研究91

（一）HPLC检测条件91

（二）样品处理与测定91

（三）HPLC图谱91

（四）标准曲线的制备（线性范围）92

（五）测定方法的确证92

三、丝裂霉素C和丝裂霉素C葡聚糖微球（MMC-DMS）动物体内动力学研究93

（一）给药方式及剂量93

（二）实验结果94

（三）讨论98

第四节5-单硝酸异山梨酯血药浓度测定与药物动力学研究（GC法）99

一、5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）血药浓度测定法99

（一）血样处理方法99

（二）仪器条件99

（三）标准曲线100

（四）回收率及精密度100

二、人体药物动力学实验101

（一）实验方法101

（二）血药浓度测定结果101

（三）处理101

第五节顺铂聚乳酸微球的肝动脉栓塞研究（原子吸收法）102

一、原子吸收光谱法检测血浆和肝组织中顺铂浓度102

（一）原子吸收光谱法检测铂的仪器工作条件103

（二）标准工作曲线103

（三）回收率和精密度103

二、检测样品的处理和测定103

（一）血样品103

（二）肝组织样品103

三、顺铂聚乳酸微球的肝动脉栓塞研究103

（一）体内肝动脉灌注给药103

（二）血样品的采集、处理和测定104

（三）肝组织样品的采集、处理和测定104

（四）结果104

（五）讨论104

第六节阿霉素血浆与组织含量测定及其微球栓塞药物动力学研究（HPLC荧光检测法）105

一、荧光检测HPLC法的建立105

二、动物实验主要方法106

三、实验结果106

四、讨论109

第七节平阳霉素油包明胶微球乳剂（S/O）药物动力学研究（生物测定法）109

一、药品与仪器109

二、实验和结果110

（一）A5微球乳剂S/O制备110

（二）平阳霉素生测法的建立110

（三）动物实验评价112

三、讨论112

第五章非线性药物动力学与生理药物动力学模型114

第一节非线性药物动力学114

一、非线性药物动力学的特点114

二、非线性药物动力学方程（米氏方程）115

三、半衰期与剂量的关系115

四、AUC与剂量的关系116

五、Vm与km的求法117

六、非线性药物的给药方案117

第二节 生物药物动力学模型117

第六章统计矩原理及其在药物剂型研究中的应用120

一、零阶矩、一阶矩与二阶矩120

（一）零阶矩120

（二）一阶矩120

（三）二阶矩121

二、半衰期、清除率和稳态时的表观分布容积121

三、生物利用度、平均稳态血药浓度与达稳态时间的预测122

四、统计矩原理在药物剂型研究中的应用122

第七章药物动力学某些新进展125

第一节群体药物动力学125

一、Bayes最小二乘法125

（一）BLS对标准差的分析126

（二）BLS法程序（BMUBLS）126

二、应用实例126

三、群体药物动力学程序使用方法127

第二节药物动力学与药效学链式模型129

一、血药浓度与药效的关系129

二、药效动力学模型129

三、药物动力学与药效学相结合的链式模型130

第三节药物动力学其他新进展131

一、微透析法在药物动力学研究中的应用131

二、时辰药物动力学131

三、手性药物的药物动力学131

四、生物电阻抗法132

第八章药物动力学的应用133

第一节新药开发中生物利用度与生物等效性的研究133

一、生物利用度133

二、生物等效性134

三、评价（测定）生物利用度的方法134

（一）血药浓度法134

（二）尿药浓度数据法135

四、生物利用度（生物等效性）的实验设计136

（一）研究对象136

（二）试验制剂与标准参比制剂136

（三）分析方法的指标与要求136

（四）单剂量给药计划136

（五）单剂量试验结果处理137

（六）生物利用度的计算137

（七）多次给药计划（多剂量给药计划）137

（八）多剂量试验结果处理138

（九）结果统计分析138

（十）统计分析实例138

五、体内外相关性研究143

六、影响生物利用度的因素144

第二节5—单硝酸异山梨酯片单剂量与多剂量法生物等效性研究145

一、材料与方法145

二、实验设计146

三、血药浓度分析146

四、数据分析146

五、结果及统计分析147

六、讨论150

第三节新药临床前药物代谢动力学研究151

一、研究目的及内容151

二、药物在生物样品中的分离与测定151

（一）专属性151

（二）重现性151

（三）灵敏度151

（四）标准曲线及回收率151

（五）分离及测定151

三、动物选择与注意事项151

四、药物动力学参数测定152

（一）血药浓度—时间曲线152

（二）药—时曲线及数据处理152

（三）实验报告材料152

五、药物的分布152

六、药物的排泄152

七、药物与血浆蛋白的结合153

八、总结153

第四节蒿苯酯在大鼠体内的药物代谢动力学研究153

一、材料与方法153

二、药品检测方法153

三、血药浓度的测定与结果155

四、组织分布结果156

五、血浆蛋白结合156

六、讨论156

第五节治疗药物监测在药物动力学中的应用157

一、建立准确、精密、灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法157

二、TDM与临床诊断158

三、TDM与给药方案158

四、TDM与有效安全用药159

五、TDM与中毒急救159

第六节给药方案设计与肾衰病人的剂量调整160

一、给药方案的设计160

（一）根据半衰期确定给药方案160

（二）根据平均稳态血药浓度制定给药方案160

（三）使稳态血药浓度控制在一定浓度范围的给药方案160

（四）根据最低稳态血药浓度制定给药方案161

二、肾功能衰退时剂量的调整161

（一）Wagner法161

（二）一点法163

（三）重复一点法163

三、实例分析——庆大霉素给药方案164

（一）庆大霉素有关动力学参数及治疗浓度164

（二）庆大霉素给药方案的分析164

第九章缓释、控释制剂的开发与研究168

第一节概述168

一、缓释、控释制剂的定义168

二、缓释、控释制剂的特点168

三、缓释、控释制剂的类型169

第二节缓释、控释制剂的设计169

一、药物的选择169

二、设计要求170

三、缓释、控释制剂的剂量计算170

（一）仅含有缓释或控释剂量，而无速释部分170

（二）既有缓释或控释剂量，又有速释剂量的情况171

四、缓释、控释制剂药物动力学模拟设计172

（一）控释制剂零级释放、没有速释部分的情况172

（二）控释制剂为零级释放、一级吸收，无速释部分的情况173

（三）缓释制剂为一级释放、一级吸收，无速释部分的情况173

（四）缓释部分零级释放，同时有速释部分的情况174

（五）多剂量模拟174

五、缓释、控释制剂的处方与工艺设计175

（一）骨架片的处方与工艺175

（二）缓释、控释颗粒（微囊）压制片177

（三）缓释、控释小丸（颗粒）胶囊178

第三节缓释、控释制剂体外、体内评价179

一、体外释放度试验179

（一）溶出度试验方法179

（二）释放度试验方法179

（三）释放试验的介质、试验安排与释放度标准179

（四）药物释放机制181

（五）药物释放曲线的拟合184

二、体内生物利用度研究185

（一）萘普生缓释片（500mg）生物利用度研究之一185

（二）萘普生缓释片生物利用度研究之二188

（三）碳酸锂控释片多剂量研究198

（四）统计矩方法在缓释、控释制剂中的应用198

（五）体外试验与体内试验相关关系199

第四节新药药物稳定性试验原理与方法200

一、原料药201

（一）影响因素试验201

（二）加速试验201

（三）长期试验201

二、药物制剂的稳定性实践202

（一）加速试验202

（二）长期试验202

三、稳定性重点考察项目203

四、关于药物稳定性试验操作说明203

第十章电子计算机在药物动力学中的应用208

第一节3P87药代动力学程序使用方法208

一、打印机联接208

二、3P87的调用208

三、主菜单内容208

四、建立输入文件209

（一）输入菜单209

（二）标题文件209

（三）输入给药途径209

（四）输入剂量组209

（五）输入各剂量组的个体数目，剂量和静脉滴注时的滴注时间209

（六）输入浓度一时间数据209

五、药代动力学计算210

（一）用主数据进行计算210

（二）批处理计算210

六、输出功能选择210

（一）屏幕显示主菜单210

（二）常规打印输出210

第二节计算实例211

第三节药物动力学计算程序及其使用216

一、使用方法216

二、药物动力学计算程序清单217

第三篇药物动力学实验253

实验一 阿司匹林片溶出速率的测定253

实验二 阿司匹林缓释片体内外相关实验254

实验三 扑热息痛生物利用度和药物动力学参数的测定（血药浓度法）255

实验四 扑热息痛生物利用度和药物动力学参数的测定（尿药浓度法）260

实验五 头孢唑啉钠血药浓度的测定263

实验六 氨茶碱血药浓度测定与药物动力学的研究263

实验七 用放射免疫法测定血药浓度264

第四篇药物动力学题解267

第一部分填空题267

一、基本概念267

二、单室模型268

三、双室模型及药物动力学应用269

第二部分 是非题（附答案）269

第三部分 选择题（附答案）272

第四部分计算题274

一、单室模型计算题274

（一）静脉注射274

（二）静脉输注283

（三）非血管给药284

（四）多剂量给药291

二、双室模型计算题294

（一）双室模型静脉注射给药294

（二）双室模型血管外给药299

三、给药方案的设计及计算300

（一）口服或肌注给药300

（二）静脉注射给药308

（三）静脉滴注给药311

四、肾功能减退病人给药方案的调整317

五、非线性药物的给药方案321

六、生物利用度的计算323

（一）血药浓度法323

（二）尿药浓度法324

附录325

一、本书数学符号注释325

二、拉普拉斯变换326

（一）定义327

（二）拉普拉斯变换的性质与公式327

（三）拉普拉斯变换表与常微分方程的解327

三、线性乳突模型解法328

（一）输入函数329

（二）处置函数（配置函数）329

四、非线性回归法330

五、治疗的浓度指标332

六、一些药物的动力学参数334

七、一些药物的血药浓度与治疗作用的关系341

八、一些药物的治疗指数343

九、不同程度肾功能减退应改变给药方案的药物344