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第一章 乙型肝炎病毒分子生物学1

第一节 分子病毒学1

一、HBV颗粒结构1

二、HBV基因组结构2

三、HBV基因之复制3

四、HBV之增殖4

五、HBV基因表达4

（一）前-C/C基因表达4

（二）前-S1、前-S2及S基因表达5

（三）P基因表达6

（四）X基因表达6

六、HBV基因组转录调控6

（二）前C与C区基因突变8

（一）前S及S区基因突变8

七、HBV基因突变8

（三）X区基因突变9

八、HBV的分子进化学分析9

（一）分子进化学分类9

（二）具有分子进化学上基因亚组特征的氨基酸10

（三）HBV的起源与分布10

第二节 分子免疫学10

一、HBV免疫学感染机制11

（一）聚合人血清白蛋白受体激活——HBV侵入肝细胞机制11

（二）人肝涎糖蛋白的HBV受体功能——HBV感染肝细胞机制11

二、HBV特异性细胞免疫与肝细胞损害机制11

三、细胞毒性T淋巴细胞识别靶抗原的决定簇12

（一）前-S2区靶抗原决定簇12

（一）肝细胞膜表面HLA分子13

四、HLA分子型与HBV抗原递呈功能13

（二）C区靶抗原决定簇13

（二）HLA分子型与CTL识别差异14

五、HBs抗原特异性免疫学耐受机制——抑制性T细胞克隆14

六、HBV免疫复合物的发病病理学意义15

第三节 发病学机制实验模型研究18

一、HBV基因引入大鼠模型18

二、HBe抗原表达转基因小鼠血清学转变模型19

三、去唾液酸糖蛋白受体介导HBV感染模型21

四、复制型HBV（adr）基因转基因小鼠模型21

第四节 分子实验诊断学22

一、HBs系统22

（一）HBs抗原、抗体检测22

（二）前-S抗原、聚合白蛋白受体及其抗体24

（三）HBsAg血清学亚型24

（二）HBc抗原、抗体的临床意义26

二、HBc系统26

（一）HBc抗原、抗体检测26

三、HBc系统27

（一）HBcAg检测27

（二）HBc抗体（抗-HBc）检测27

（三）IgM型HBc抗体28

（四）IgA型HBc抗体28

四、HBV特异性DNA聚合酶29

五、HBV-DNA30

（一）血中HBV-DNA定量检测30

（二）肝组织HBV基因组检测31

六、HBV基因变异检测31

（一）PＣR扩增直接测序31

（二）PCR-单链构象多态法直接测序31

（四）突变位点特异性检测32

（三）PCR-限制性片段长度多态性检测32

第二章 乙型肝炎病毒携带状态36

第一节 定义与分类36

第二节 无症状携带的成立机制36

第三节 携带状态的自然经过40

第四节 分子病毒免疫学特点41

第五节 监护管理原则43

第六节 治疗45

第三章 乙型急性肝炎48

第一节 普通型乙型急性肝炎的临床表现、诊断与治疗48

一、初发症状与肝功能改变48

二、HBV标记动态表现49

三、初感染急性肝炎与携带者急性发作的区别50

四、诊断50

六、并发症及特殊表现类型51

五、治疗51

第二节 预后53

第三节 分子病理学特点54

一、病理组织学改变54

二、肝组织内的HBV-DNA消长动态55

第四节 血清免疫学阴性病例55

第四章 乙型重型肝炎57

第一节 概念、定义及分类57

第二节 发病机制60

一、病毒方面的机制60

（一）前-C/C区基因突变60

（二）X区基因突变61

（三）HBV反应性改变62

（四）其它型肝炎病毒重叠感染62

（一）免疫应答与细胞毒性63

二、宿主方面的机制63

（二）凋亡65

第三节 重症化预测与早期诊断67

一、病毒学诊断67

二、免疫学诊断68

三、生物化学与病理学诊断68

（一）生化检测68

（二）病理学组织诊断71

四、电生理学与影像学诊断71

（一）电生理学检查71

（二）影像学检查72

第四节 几种特殊感染机制的乙型暴发型肝炎73

一、母婴垂直传播性乳儿暴发型肝炎73

三、妊娠期重型肝炎74

四、乙型输血后暴发型肝炎（PTFH-B）74

二、老年重型肝炎74

五、激素撤离治疗可能导致的重症化问题75

第五节 并发症与预后76

一、并发症76

（一）肝性脑病76

（二）感染80

（三）出血82

（四）肝肾综合征84

二、预后87

第六节 治疗89

一、基础治疗与计划治疗89

（一）基础治疗——一般支持疗法89

（二）计划治疗——针对性特殊疗法89

（三）前列腺素91

（二）胸腺肽91

（一）甲基强的松龙珀琥酸钠（Solu-medrol）91

二、免疫调节治疗91

三、抗病毒治疗92

四、人工肝支持疗法92

五、肝性脑病的防治94

（一）消除诱因94

（二）消除和抑制肠道有毒物质的产生与吸收94

（三）特殊组方氨基酸制剂95

（四）神经递质类药物96

（五）苯二氮？受休拮抗剂97

（六）针对脑水肿与昏迷的治疗用药97

六、感染的防治97

（一）预防97

（二）治疗98

（二）治疗99

（一）预防99

七、出血的防治99

八、肝肾综合征的防治100

九、高新抢救技术的发展前景100

第五章 乙型慢性肝炎103

第一节 概念、定义和临床特征103

一、概念与定义103

二、临床特征104

第二节 慢性化机制106

一、免疫耐受的形成因素107

（一）宿主方面的因素107

（二）病毒方面的因素108

（三）免疫抑制剂的作用108

二、免疫耐受的形成机制109

（一）HBV野型株诱导的免疫耐受109

（二）HBV突变株的免疫逃避110

第三节 肝细胞损害的机制111

第四节 病理学特征与分类116

一、病理学特征116

（一）现行方案的病理组织学诊断标准116

（二）病毒性慢性肝炎的基本病理改变117

（三）乙型慢性肝炎的病理学特征118

二、分类问题118

（一）慢性肝炎的分类标准118

（二）慢性肝炎分类法的演变沿革与修订背景119

（三）有关新组织学诊断方案的评价123

（四）慢性肝炎与其它肝病的组织学鉴别124

一、乙型慢性肝炎的HBV—DNA消长动态126

（一）前-C区突变与HBV-DＮＡ量的关系126

第五节 分子病毒学特点126

（五）慢性肝炎病理组织学诊断的应用价值和遗留问题126

（二）HBeAg阳性ASC的HBV-DNA消长变动127

（三）HBeAg阳性ASC之急性发病病例的HBV-DNA定量检测改变127

（四）HBeAg持续阴性，但血清ALT反复波动的病例127

（五）干扰素疗效极佳的乙型慢性肝炎病例127

（六）HBc抗体阳性病例干扰素治疗后的HBV-DNA消长动态128

二、前-C/C基因突变问题128

三、HBs系统血清学转变的病例129

（一）所谓非乙非丙型慢性肝炎129

（二）HBsAg血清学转变病例的HBV-DNA动态变化130

四、HBx-DNA的消长动态130

第六节 分子免疫学特点131

一、T淋巴细胞受体V基因分析131

（一）肝内浸润淋巴细胞TCR Vβ分析131

二、CTL 诱生细胞粘着分子132

（二）外周血淋巴细胞TCR Vβ分析132

三、HBV标记的消长动态134

第七节 治疗135

一、治疗策略的原则135

（一）治疗目的与目标135

（二）治疗方案的制订136

（三）治疗效应的检定137

二、抗病毒治疗138

（一）干扰素138

（二）其它抗病毒药145

三、免疫调节治疗148

（一）非特异性免疫调节药148

（二）特异性免疫调节药152

（三）皮质激素撤除疗法155

四、护肝治疗156

（一）天然药物及其制剂157

（二）复方方剂164

（三）理学疗法165

五、基因治疗166

（一）抗病毒策略166

（二）清除受感染细胞策略168

第八节 远期预后169

一、从肝功能和HBV标记的改变观察169

二、从腹腔镜及肝活检所见的观察169

三、从抗病毒治疗效果观察170

四、从HBV基因突变观察171

五、乙型慢性肝炎HBsAg转阴后的远期预后172

六、小儿乙型慢性肝炎的长期经过和预后172

（一）小儿乙型慢性肝炎的长期经过172

（二）小儿乙型慢性肝炎的远期预后173

第六章 乙型肝硬化177

第一节 发病机制177

一、概念177

二、肝纤维化177

（一）各型胶原蛋白的分布及其基因结构177

（二）肝脏基质分解酶与肝纤维化调控179

（三）肝再生与肝纤维化180

三、肝纤维化动物模型造模181

（一）肝毒物诱发181

（二）免疫学方法诱发181

四、肝纤维化研究的组织学量化进展182

第二节 发病的背景因素183

一、其它型肝炎病毒重叠感染183

二、酒精184

第三节 病理生理学186

一、代谢障碍186

（一）糖代谢障碍186

（二）脂代谢障碍186

（三）蛋白质代谢障碍187

（四）胆汁酸代谢障碍187

（五）微量元素代谢障碍188

二、消化吸收功能障碍191

三、心肺功能障碍191

四、肾血流动力学改变和肾功能障碍192

五、门静脉高压193

六、内分泌功能障碍196

（一）下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍196

（三）胃肠激素197

（二）生长激素197

七、免疫学改变198

（一）细胞免疫的改变198

（四）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）198

（二）体液免疫的改变199

八、血液学与凝血功能改变200

（一）血细胞200

（二）骨髓200

（三）血小板200

（四）凝血因子201

（五）纤溶因子及其抑制因子201

（六）播散性血管内凝血201

九、代谢活性物质与细胞因子201

（一）白？烯201

（二）表皮生长因子202

（四）白细胞介素203

（三）肿瘤坏死因子203

第四节 临床问题204

一、一般临床表现与诊断204

（一）临床表现204

（二）实验室检查205

（三）病理学诊断205

（四）影像学诊断206

二、肝纤维化的诊断与治疗210

（一）肝纤维化的血清学诊断210

（二）肝纤维化的治疗213

三、肝性脑病的诊断与治疗214

（一）SHE的诊断215

（二）肝性脑病的防治216

（一）门静脉高压的诊断217

四、门静脉高压及其并发症的诊断与治疗217

（二）门静脉高压的治疗221

（三）门静脉高压上消化道出血的治疗227

五、体腔积液的诊断与治疗232

（一）诊断与鉴别诊断232

（二）治疗235

六、肝肾综合征的诊断与治疗239

（一）诊断239

（二）治疗240

七、肝肺综合征的诊断与治疗241

（一）诊断241

（二）治疗241

八、感染的诊断与治疗241

（一） 自发性细菌性腹膜炎（SBP）241

（二）并发败血症242

九、多系统脏器衰竭244

（一）诊断244

（二）治疗246

十、小儿乙型肝硬化247

十一、老年乙型肝硬化247

第五节 预后及其监测248

一、临床表现与预后248

二、并发肝癌与预后249

第七章 乙型肝细胞癌253

第一节 流行病学253

一、概念与概况253

二、流行因素253

（一）黄曲霉毒素254

三、环境中的协同因素254

（一）后天的自然条件和基础病254

（二）遗传流行病学254

（二）酒精255

（三）硒256

四、流行趋势257

第二节 分子学发病机制257

一、从乙肝病毒考虑肝癌的发生机制257

（一）慢性肝炎与定栖于肝癌组织内的HBV-DNA257

（二）定栖干细胞的HBV基因258

（三）HBx蛋白质的转录调节功能259

（四）p53基因与X基因之功能拮抗260

二、从凋亡抑制考虑肝癌的发生机制261

（一）WHBV诱发肝癌261

（二）肝素结合型表皮生长因子致发肝癌262

（一）早期肝癌之形态263

三、从病理学角度观察肝癌的发生与增殖机制263

（二）早期高分化型肝癌之形态学变动264

（三）以腺瘤样增生为基础的癌发生264

（四）肝癌之多中心发生265

四、从细胞周期角度认识肝再生和肝细胞致癌265

（一）从细胞周期角度看肝再生265

（二）肝再生与信号传递266

（三）肝癌时的细胞周期进行与细胞周期蛋白266

五、从炎症向癌变演进角度理解肝细胞致病267

第三节临床病理学267

一、病理学特征267

二、病理学分类268

三、小儿型肝癌269

（三）分期标准270

（二）分型标准270

（一）诊断标准270

四、临床诊断、分型与分期标准270

第四节 分子学诊断271

一、甲胎蛋白271

（一）检测方法的特点271

（二）AFP诊断肝癌的标准271

（三）AFP异质体272

（四）AFP单克隆抗体272

二、运铁蛋白273

三、谷胱甘肽-S-转移酶P273

（一）α1抗胰蛋白酶（α1-AT）及其异质体274

（二）碱性磷酸酶同工酶及其它酶同工酶274

七、细胞因子274

五、γ-谷氨酰转肽酶同工酶274

四、异常凝血酶原274

六、具有参考价值的其它酶类274

八、血清性激素及组织性激素受体275

九、肿瘤转移抑制基因nm23275

第五节 影像学诊断275

一、超声显像（US）诊断275

（一）声像图特征275

（三）声像图分型276

（二）声像图诊断标准276

（四）声像造影277

（五）彩色多普勒血流显像（CDFI）277

（六）超声引导下肝穿剌活检278

（七）术中超声检查278

（八）小肝癌278

（九）鉴别诊断278

（二）鉴别诊断279

二、X线电子计算机体层摄影（CT）诊断279

（一）CT图像表现279

三、血管造影（AG）诊断280

（一）血管造影显示特征281

（二）鉴别诊断281

四、磁共振成像（MRI）诊断281

（一）MRI图像特征281

（二）鉴别诊断282

五、放射性核素扫描诊断283

（一）胶体显像283

（二）血池显像和核素血管造影283

（三）核素扫描体层显像283

（一）筛检诊断284

（二）定性诊断284

六、肝内小结节性病变的影像学诊断新进展284

七、影像诊断的综合评价286

第六节 早期发现问题287

一、概念287

二、病理学特征288

三、早期发现与诊断289

（一）超声检查（US）289

（二）CT、MRI及其它影像技术检查289

四、合理治疗之选择及预后289

第七节 分子病毒学290

一、HBV-DNA检测290

二、HBV-DNA前-C区突变291

第八节 治疗、预后与预防291

一、外科治疗291

（二）对复发的再切除292

（一）早期切除292

（三）对不能切除肝癌的缩小后切除293

（四）肝移植293

二、局部疗法的介入性治疗294

（一）经皮无水乙醇注射疗法（PEIT）294

（二）介入放射学治疗——经导管肝动脉栓塞术295

三、内镜下微波凝固坏死疗法295

（一）经腹腔镜MCN（laparoMCN）295

（二）经胸腔镜MCN（thoracoMCN）296

（三）并发症与治疗效果297

（四）适应证297

四、全身化疗297

五、放射治疗297

七、导向治疗与基因治疗298

六、高功率聚焦超声治疗298

八、预后300

九、预防301

第八章 流行病学及预防304

第一节 分子流行病学304

一、分子乙型肝炎病毒学304

（一）HBV基因的多态性304

（二）HBV基因突变的类型304

（三）HBV基因的流行病学观306

（四）当前的分子流行病学研究热点306

二、以宿主因素为研究对象的分子流行病学307

第二节 我国HBV的流行现状及其一般性规律307

一、流行概况307

二、血清流行病学规律308

（一）人群HBV感染状况308

（三）HBs抗体阳性率309

（二）HBsAg携带率的年龄分布309

（四）HBc抗体阳性率310

（五）HBsAg携带的家庭聚集现象310

（六）HBV与HDV同时混合感染和重叠感染310

（七）HBV与HCV及HGV、HIV混合感染311

（八）HBsAg阴性HBV感染311

第三节 传播途径与预防对策311

一、母婴传播311

（一）母婴传播的流行病学现状311

（二）预防对策312

二、家庭内水平传播313

三、医源性传播314

四、疫苗预防320

（一）HDV基因组RNA的结构323

二、HDV-RNA的结构、构成与功能323

一、HDV颗粒的形态与结构323

第一节 丁型肝炎病毒分子生物学323

第九章 丁型肝炎323

（二）HDV-RNA与植植病毒RNA的类似性324

（三）HDV-RNA的核酶活性324

（四）HDV-RNA与HDAg结合上的RNA高次结构324

三、HDAg的结构与功能324

（一）delta ORF表达324

（二）S-HDAg与L-HDAg325

（三）S-HDAg之反式激活活性325

（四）S-HDAg之HDV-RNA结合活性位点325

（五）HDAg之亮氨酸拉链结构与二聚体形成部位325

（十一）HDAg与c-mye326

（十）HDV-RNA的包装条件326

（九）L-HDAg之辅包装S-HDAg功能326

（八）L-HDAg之组装HDV颗粒功能326

（六）HDAg核定位信号326

（七）L-HDAg复制的抑制活性326

四、HDV-RNA之复制与HDV复制机制327

（一）HDV之宿主域327

（二）HDV-RNA之复制327

（三）RNA编辑327

（四）HDAg聚合A RNA328

（五）HDV颗粒之形成328

五、HDV-RNA碱基序列的多态性328

（一）HDV-RNA全碱基序列之比较328

（二）HDV-RNA碱基序列的多态性329

（三）δ抗原氨基酸序列与同源性330

六、HDV的血清型330

一、全球流行概况331

七、与HBV重叠感染的相互作用331

第二节 流行病学331

二、我国流行概况333

第三节 临床学335

一、发病机制和病理改变——分子病理学335

二、临床表现336

三、诊断336

（一）血清学诊断337

（二）组织学诊断337

四、治疗和预防337

附录：病毒性肝炎防治方案（试行）339

中文索引349

英文索引354