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第一章Internet网络信息资源和利用1

一、Internet网络信息和资源1

二、WWW浏览器和搜索引擎3

三、MEDLINE数据库检索服务6

四、网络出版物7

五、OCLC联机计算机图书馆中心8

六、电子论坛9

七、分子生物信息学数据库和分析软件13

7.1 序列库检索Web服务器14

7.2 序列类似性分析等Web服务器15

7.3 蛋白质三维结构分析Web服务器18

7.4 序列检索E-mail服务器20

7.5 序列类似性比较E-mail服务器21

7.6 文件传输协议FTP服务器22

7.7 Gopher服务器23

附录：一些分子遗传学的基本概念24

第二章序列比较与功能信号检测38

一、DNA与蛋白质序列的相似性分析38

1.1 相似性得分与空位(Gap)罚分38

1.2 基本动态规划算法40

1.2.1 全局相似性41

1.2.2 局部相似性42

1.2.3 更一般的Gap罚分43

1.3 k-best配准43

1.4 多序列配准44

1.5 近似的模式匹配45

1.6 基因重组和序列内部重复问题46

1.7 点矩阵作图与窗口过滤技术46

1.7.1 简单点矩阵作图46

1.7.2 窗口过滤技术47

1.8 基因组长序列比较48

1.9 相似性与差异性测度的对偶性48

二、氨基酸指标与相似矩阵(突变矩阵)49

1.10 相似性和同源49

三、一个序列与数据库的比较52

3.1 数据库搜索的算法工具52

3.2 序列类似性的统计显著性54

3.2.1 Monte Carlo仿真法54

3.2.2 BLAST得分显著性的Karlin-Altschul公式55

3.2.3 局部配准的统计显著性56

3.2.4 短序列配准的显著性评价57

3.2.5 核酸序列比较的显著性评价57

3.3 算法的敏感性与准确度(选择性)58

3.4 有空隔配准的BLAST程序与位置特异的迭代BLAST程序59

3.4.1 有空隔配准的BLAST程序60

3.4.2 BLAST对位置特异的分值矩阵的迭代应用61

四、蛋白质序列对DNA数据库翻译的所有可能序列进行比较63

五、蛋白质家族与蛋白质分类67

5.1 蛋白质家族与超家族67

5.2.1 Blocks分类方法68

5.2 蛋白质分类的方法68

5.2.2 加权特征标纹分类方法70

5.2.3 标纹(motit)数据库的基准模式70

5.2.4 Profile方法71

六、分子进化钟与进化树71

6.1 分子进化钟72

6.2 进化树73

6.2.1 序列进化树73

6.2.2 转换/颠换比(TI/TV)估计77

6.3 构建进化树的图论原理78

6.4 结构进化树80

6.5 mtDNA序列分析与歧异度82

6.6 从DNA多态性模式重建祖先序列85

七、蛋白质序列模式和序列结构域模式86

7.1 基准序列(序列模式)：标纹、标志、指纹和位点86

7.2 序列结构域与模式匹配方法86

7.2.1 频率表方法87

八、核酸的信号检索与结构预测88

8.1 限制性酶切位点和固定序列模式检索88

7.2.2 权值矩阵法：Profile分析88

8.2 短寡聚核苷酸序列的随机出现机率90

8.3 编码区DNA寡聚体出现频率92

8.4 核酸序列的特殊信号检索95

8.4.1 基准序列频率表和权值矩阵法96

8.4.2 分析候选结合位点的ConsInspector程序97

8.4.3 搜索基因组中特殊模式的PatScan程序98

九、基因识别与翻译100

9.1 开放阅读框架分析100

9.2 编码区识别100

9.2.1 碱基组成偏歧法101

9.2.2 密码子使用法101

9.2.3 密码子偏歧法102

9.3 基因识别102

9.3.1 GenLang基因识别103

9.3.2 GRAIL基因识别105

9.4 基因识别的一些相关程序106

9.4.1 发现和屏蔽重复107

9.4.2 序列相似性与标纹数据库搜索107

9.4.3 整合的基因识别109

9.4.4 序列片段的编码区分析113

9.4.5 其它功能信号识别114

9.5 编码序列翻译115

十、RNA标纹识别和局部结构配准116

10.1 信号搜索：概率方法116

10.2 信号搜索：模式匹配方法117

10.3 tRNA的二级结构预测118

10.4 RNA序列的局部结构配准119

十一、DNA序列分析软件包X-HUSAR120

十二、蛋白质结构预测与分子设计121

12.1 蛋白质结构预测122

12.2 蛋白质二级结构预测122

12.3 合理药物分子设计124

1.1 核苷酸序列相关性的Markov熵分析129

一、核苷酸序列的相关与信息学分析129

第三章基因组序列的统计与信息学分析129

1.2 核苷酸序列的长程相关与非线性方法130

1.3 长程互作对DNA的结构和可变性的作用131

1.4 重复对熵的影响132

1.5 编码片段的相互信息133

1.6 DNA序列的模式结构134

1.7 语言学复杂性测度135

1.8 非编码区(“Junk”DNA)基因组序列136

二、密码子指纹与密码子使用偏歧138

2.1 单、双核苷酸的组对丰度和基因和组指纹139

2.2 密码子频率和密码子指纹139

2.3 基因间和基因类间的异质性140

三、编码DNA片段的长度与GC含量145

四、重叠基因的信息论问题146

五、mtDNA的核苷酸组成偏歧(组成模式)147

六、定向突变压力对mtDNA进化的影响148

7.2 两个细菌基因组间或内部的聚类关系150

7.1 基因组比较与基于功能组成的物种间的比较150

七、功能相关基因在两个基因组间或内部的聚类关系150

八、真核生物的基因表达调控(表达促进网络)152

8.1 相对同义密码子使用值与密码子适应指数152

8.2 信息聚类方法与自身一致信息聚类153

8.3 碱基组成及相关性与基因表达的关系154

九、基因与其产物间的完全互作网络156

9.1 转录因子结合位点的出现概率157

9.2 识别转录因子结合位点聚类的显著性158

1.1 遗传图161

第四章人类基因组制图与测序161

一、人类基因组制图161

1.2 物理图162

1.3 序列图162

1.4 转录图(表达图)与cDNA文库构建163

二、基因组遗传图的构建方法164

2.1 检测连锁与估计重组率164

2.2.1 图距与交叉干涉166

2.2 估计相对图距和推测多位点顺序166

2.2.2 推测多位点顺序167

三、基因组物理图谱与测序169

3.1 克隆与克隆库170

3.2 随机克隆重叠构图171

3.3 指纹方案的评价172

3.4 锚定法作图173

3.5 检测重叠的Bayes方法173

3.5.1 重叠构型174

3.5.2 重叠检测175

3.6 由随机克隆的指纹法组装物理图176

3.7 用YAC克隆构造人类基因组图谱的策略设计176

3.8 采用高冗余度的亚克隆库177

3.9 Contig图或克隆定序178

3.10 直接作图法179

3.11 有序鸟枪测序作图的仿真分析179

3.12.1 定向测序法180

3.12 大规模DNA测序180

3.12.2 随机测序法181

3.12.3 复合测序法181

3.12.4 自动化DNA测序182

3.13 寡聚核苷酸引物和探针设计程序182

3.14 定位克隆的流水线鸟枪策略184

3.15 放射杂交作图和FISH作图186

一、复杂性状(疾病)191

第五章复杂性状连锁分析与定位克隆策略191

1.1 复杂性状的特点192

1.2 改善复杂性状遗传作图的一般途径192

1.3 微卫星DNA标记与基因型测定194

二、Iods连锁分析195

2.1 遗传异质性196

2.1.1 遗传异质性检验197

2.1.2 多位点遗传异质性对连锁分析的影响197

2.1.3 复杂疾病多位点系统分析198

2.2 外显率未知时的连锁分析199

2.1.4 家系内异质性199

2.3 检验效能的仿真分析方法与实验设计200

2.3.1 检验效能的仿真分析方法200

2.3.2 实验设计201

2.3.3 标记位点等位基因频率的影响202

2.3.4 诊断阈值的影响202

2.4 多模型分析与多重比较的检验效能与显著性水平202

2.5 有关精神类疾病的几个问题203

2.6 单子女家系与连锁不平衡204

2.7 生物协变量204

2.8 连锁分析程序205

2.9 应用实例207

三、等位基因共享连锁分析209

3.1 血缘一致IBD法210

3.1.1 受累同胞对IBD连锁分析与检验效能210

3.1.2 单受累同胞对IBD连锁分析与检验效能211

3.1.3 扩展的亲属对IBD连锁分析212

3.1.4 在近亲婚配群体抽样213

3.2 状态一致连锁分析法214

3.2.1 受累同胞对状态一致IBS法214

3.2.2 受累亲属对状态一致IBS法214

3.2.3 使用未发病家系成员的标记信息的IBS法216

3.2.4 X连锁位点上的受累亲属对状态一致IBS法216

3.3 一组亲属共享IBD等位基因的连锁分析217

3.4 分析两个连锁的易感位点的IBD方法218

3.5 用ASP法分析与同一位点关联的两种疾病的关系219

3.6 受累同胞(亲属)对法与lods连锁分析219

3.7 多标记位点连锁分析的一般似然函数框架221

3.8 结合参数与非参数分析的GENEHUNTER222

3.9 区间作图法225

3.10 使用体细胞组成杂合性丢失(LOH)数据225

3.11 ASP法的检验效能与基因组扫查226

3.12 应于GMS技术进行基因组描查228

四、疾病关联与连锁不平衡分析230

3.13 多位点定位策略的成本与效益230

4.1 疾病与遗传标记关联的传统方法231

4.1.1 列联表检验与Woolf相对风险231

4.1.2 非随机婚配群体中的关联分析232

4.1.3 疾病与高度多态性位点上的等位基因的关联性分析233

4.1.4 单体型关联分析234

4.2 基于家系资料的关联分析234

4.2.1 单体型相对风险关联分析234

4.2.2 传递/不平衡TDT检验238

4.2.3 TDT关联与连锁分析及其扩展239

4.3 关联与连锁分析的关系242

4.4 核心家系构形描述和分析246

4.5 基因组扫查由远缘相关亲属共享的IBD区域248

4.6 在混合群体定位疾病位点250

4.7 单体型构建分析252

4.8 连锁不平衡作图253

4.8.1 单体型频率与不平衡系数计算255

4.8.2 连锁不平衡测度与简单不平衡作图256

4.8.3 连锁不平衡测度与物理距离的关系259

4.8.4 基于群体模型的连锁不平衡精细作图259

4.8.5 用多个多态标记根据似然函数方法进行基因定位265

4.8.6 连锁不平衡基因组等阶扫查分析266

五、基困组扫查的统计显著性267

六、数量性状的基因定位268

6.1.1 一致与不一致同胞对的抽样策略与检测效能269

6.1 同胞对等位基因共享方法269

6.1.2 筛查抽样策略与优化实验设计274

6.1.3 基因组扫查定位及位点与性状类型关系的筛查276

6.2 lods连锁分析的效能277

6.3 实验杂交与多基因性状包括QTLs作图278

七、定位克隆与高精度基因定位279

7.1 定位克隆与定位候选策略279

7.2 高精度连锁定位实验分析282

八、与基因作图和连锁分析有关的Internet网络资源284

第六章分子生物学数据库和分析软件295

一、核苷酸序列与基因组数据库296

1.1 GenBank数据库296

1.2 EMBL核苷酸序列库与EBI网络服务299

1.3 DDBJ数据库300

1.4 密码子使用与核苷酸信号数据库301

1.5 基因组序列数据库GSDB304

1.6 人类基因组数据库GDB305

1.7 几个模型生物基因组数据库MGD、ECDC、NRSub307

1.8 基因组的图形交互显示和检索、浏览工具资源308

1.9 基因表达索引数据库Genexpress Index310

二、蛋白质序列与模式、同源性数据库313

2.1 蛋白质序列数据库PIR-International313

2.2 蛋白质序列数据库SWISS-PROT314

2.3 Prosite、Blocks、PRINTS和SBASE数据库316

2.4 MIPS蛋白质序列、同源数据和yeast基因组信息数据库322

2.5 数据库中存在的问题323

3.1 基因组特异的BLAST和FASTA序列搜索325

三、基因组数据库搜索与相关基因比较识别325

3.2 PEDANT基因组浏览器326

3.3 识别人类cDNA与Drosophila基因产物的同源性的DRES搜索引擎327

3.4 基因组比较交互参考数据库XREFdb328

四、基因和分子的互作和调节通路信息数据库329

4.1 基因和基因组百科全书数据库KEGG329

4.2 E.coli K-12基因组和代谢通路数据库330

4.3 E.coli基因及其产物的数据库GenProtEC333

4.4 果蝇的遗传和分子数据的数据库FlyBase334

五、RNA核苷酸序列数据库335

六、线粒体DNA数据库MITOMAP与MmtDB336

七、免疫球蛋白、T细胞受体、MHC的整合数据库IMGT337

八、突变数据库337

九、放射杂交作图数据库Rhdb340

十、限制酶数据库REBASE与分子探针数据库MPDB341

十一、蛋白质结构数据库342

十二、其它遗传学与分子生物学资源344