《表2 CLL/SLL临床试验结果》

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《靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂伊布替尼的临床研究进展》

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CLL患者的体内细胞分析结果显示，伊布替尼可抑制BTK活性，进而抑制B细胞受体信号的传导，引发肿瘤微环境的相互作用[9]。在Ⅱ期临床研究中，以420或840 mg的剂量每日口服伊布替尼，用于已经治疗的复发/难治性CLL/SLL患者（85例）[22]和未经治疗的CLL/SLL老年患者（31例）[23]，客观缓解率（objective remission rate，ORR）可达71%，在第26个月时的无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别达到了75%和96%，总生存期（overall survival，OS）率分别达到了83%和96%。结果如表2所示，伊布替尼显示出高应答率，持久缓解以及较为满意的毒性特征。基于此，伊布替尼在2014年2月加速批准用于既往至少接受1次治疗的CLL患者。另一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究（resonate）比较了伊布替尼与奥法木单抗（ofatumumab）分别用于既往至少接受1次治疗CLL/SLL患者的疗效[24]，391例的CLL/SLL患者按1∶1比例分别口服伊布替尼（每日420 mg）或静脉注射奥法木单抗（第1周300 mg，每周2 000 mg，持续7周，然后每4周1次，持续16周），治疗直至疾病恶化或出现不能耐受的毒性反应。结果显示，6个月时PFS伊布替尼组为88%，奥法木单抗组为65%，12个月时OS率分别为90%和81%，且伊布替尼组ORR（42.6%）明显高于奥法木单抗组（4.1%）。此外，研究也发现伊布替尼组染色体17p13.1缺失的患者中有83%存活，而在奥法木单抗组中仅有49%存活。根据该研究的结果，FDA于2014年7月批准了伊布替尼用于伴有染色体17p缺失的CLL患者。另一项国际、开放、随机Ⅲ期临床试验[25]，随机分配了269例既往未接受过治疗的CLL/SLL老年患者，患者中位年龄为73岁，分别给予伊布替尼和苯丁酸氮芥（chlorambucil），治疗18个月时的PFS分别为90%和52%，24个月时的OS率分别为98%和85%，ORR分别为86%和35%，证明伊布替尼疗效优于传统治疗手段。同时，对伴有17p缺失或TP53基因突变CLL/SLL患者，伊布替尼也有明显的改善作用。Farooqui等[26]评估了伊布替尼对51例伴有del（17p）或者TP53基因突变的初治患者（35例）以及复治患者（16例）的治疗作用，中位随访期为24个月，33例先前未治疗的患者中32例（97%）达到了总体缓解，18例（55%）达到PR，14例（42%）PR伴淋巴细胞增多，15例复发/难治性CLL患者中有12例（80%）达到总体缓解，6例（40%）获得PR，6名（40%）PR伴淋巴细胞增多；O'Brien等[27]评估了伊布替尼对144例伴有de（17p）复发/难治性CLL/SLL患者的治疗作用，中位随访期为27.6个月（ORR为83%，24个月时，63%的患者存活且无进展，OS率达75%）。美国国立综合癌症网络（NCCN）已将伊布替尼作为所有CLL患者的一线治疗方案。