《表3 碱基编辑系统在动物、植物和细菌中的应用》

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《碱基编辑系统研究进展》

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点突变动物模型的建立可通过HR实现，但该途径效率低且周期长，并不能被广泛的应用。目前通过CBE系统已在多种动物中建立了相应的疾病模型（图2A，表3）。在小鼠中建立的疾病模型类型最多，包括白化病、肌营养不良、肝病和雄性激素不敏感综合征等[56]，其中韩国首尔国立大学Jin-Soo Kim实验室通过BE3 mRNA编辑小鼠胚胎基因Tyr和Dmd而建立了相应的小鼠白化病和肌营养不良疾病模型[57]；中山大学松阳洲实验室利用HF2-BE2也建立了小鼠白化病模型[58]；Sasaguri等[59]利用BE3和Targeted-AID系统在小鼠中引入了与早衰症相关的Psen1基因的突变；Villiger等[60]在成年小鼠中利用AAV慢病毒载体递送分割的BE3系统，修正了Pah突变，治疗了代谢肝病；Li等[61]利用hA3A-BE3-Y130F编辑富含GC的区域，获得了雄性激素不敏感综合征的小鼠。在大型哺乳动物如兔子、猪和羊中也有相关疾病模型的建立。兔子中，利用BE3、BE4-Gam、AID-nCas9和hA3A-eBE-N57G等不同的CBE碱基编辑器建立了白化病、早衰症、双肌臀、X-连锁扩张性心肌病等疾病模型[62～65]。在猪中，Li等[66]利用BE3在猪胚胎成纤维细胞中编辑Twist2基因和TYR基因，而后通过体细胞核移植的方法建立了无脸巨口综合征和皮肤白化病的疾病模型；而中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学实验室在猪中首次实现了多个基因靶点的同时C-T突变，并建立了相应的疾病模型[67]。在羊中，利用BE3编辑SOC2和FGF5基因，成功获得了体重、尺寸和毛长等生长指标增加的突变体羊[68，69]。除了在哺乳动物中，在非哺乳动物斑马鱼和非洲爪蟾中建立模拟人类疾病的模型也有相关报道，其中Zhang等[70]通过编辑斑马鱼胚胎的Tyr基因建立了模拟人类眼白化病的疾病模型；Tanaka等[71]利用Targeted-AID编辑了斑马鱼基因chd和oep，并观察到了相应突变体表型。在非洲爪蟾中，Park等[72]通过转化BE3的RNP形式建立了白化病疾病模型；Shi等[73]利用BE3建立了模拟人类Holt-Oram综合征和眼皮白化病1A型的疾病模型。上述致病基因的点突动物模型的建立为进一步真正进行临床疾病治疗提供了坚实的基础。