《表3 针对IL-4/IL-4R信号通路的药物》

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《针对IL-4/IL-4R信号通路的肿瘤治疗策略研究进展》

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前文已提到不同IL-4R是由不同种类亚基组成，因此可以选择性抑制参与肿瘤迁移过程的Ⅱ型受体。2008年，有报道明确了IL-4R的细胞外结构，研究表明当IL-4与IL-4R结合时，IL-4位于IL-4Rα和另一个亚基之间，且与第2个亚基也存在相互作用[1]。2014年，通过荧光相互作用光谱法发现IL-4与IL-4Rα亲和力很高，然后再与第2个亚基以较低的亲和力作用，只有当IL-4与2个亚基都作用时才会产生生物学效应，因此可以改造IL-4与第2个亚基结合位点，从而改变IL-4与第2个亚基结合的能力[16]。Junttila等[44]通过修饰与IL-13Rα1结合的3个重要氨基酸残基和与γc结合的螺旋中的残基来增加亲和力。在人类肺癌A549中，改造后的超级IL-4诱导下游STAT6磷酸化程度比未改造前的IL-4高3～10倍，由此可见，改造后的超级IL-4亲和力更高。基于该实验结果，Medicenna Therapeutics公司通过将改造的IL-4基因连接到产生促凋亡蛋白载体中，使其可以产生超级IL-4与促凋亡蛋白融合蛋白，以促进过度表达IL-4R的肿瘤细胞产生凋亡。但这些设计均处于早期发现阶段，还在进行前期可行性研究，例如MDNA57用于表达Ⅱ型IL-4R的实体肿瘤，均具有良好的实验结果[45]（见表3）。