《表3 miRNA与MAPK信号通路的调节功能》

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《miRNA对骨肉瘤相关信号通路的调控》

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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）可通过生理应激、细胞因子和细菌复合体的细胞外信号刺激而激活，与此共刺激信号通过激酶级联反应转移到细胞核，调节细胞的增殖、分化、转化、侵袭和凋亡等生物学效应。相关研究表明，MAPK对细胞周期具有调控作用，miR214-3P作为一种癌基因，其靶基因是细胞黏附分子1（cell adhesion molecule 1，CADM1），miR-214-3p可直接靶向CADM1-3'UTR，二者下调可激活P44/42 MAPK信号通路，调控G1/S期进程，从而促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[22]。过表达的miR-497可能影响骨肉瘤细胞的生长周期，进而抑制MAPK/ERK（mitogenactivated protein kinase/extracellular regulated protein kinases）信号通路，从而促进P21的表达，阻滞细胞周期于G1期，促进骨肉瘤细胞的凋亡[23]。MKK7（MAP kinase kinase 7，又称MAP2K7）和MAP激酶4（MKK4）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员，MKK7可能参与了人类肿瘤的上皮间质转化。Xiao等[24]通过荧光素酶报告实验证实，MKK7是miR-125b的一个特异的、直接的靶基因，在转录后水平上抑制MKK7的表达。MKK7可减轻miR-125b对骨肉瘤生长发育的抑制作用，提示MKK7可能具有致癌作用。同时他们还发现，miR-125bSTAT 3通路可以调节骨肉瘤的生长和迁移。STAT家族是MAPK的一类重要靶点，通过一系列信号通路在调节STAT蛋白中起着重要作用。miR-125b可能通过抑制MKK 7表达，进而抑制骨肉瘤细胞的生长和迁移。此外，MKK 7可能通过调节STAT3的激活而发挥作用。故miR-125b/MKK 7/STAT 3是骨肉瘤的特异性治疗靶点。Tian等[25]应用GEO（gene expression omnibus）数据库分析筛选出与骨肉瘤发育相关的miR-337-5p，并通过qRT-PCR实验检测了65例骨肉瘤组织和30例正常组织，再运用Western blot方法发现miR-337-5p调控骨肉瘤生长发育的机制，过表达的miR-337-5p可通过激活E R B B（由原癌基因e r b B编码的细胞膜受体）、MAPK和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）途径促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭能力。miRNA对MAPK信号通路的调节功能见表3。