《表1 近五年来实体瘤接受细胞治疗的临床试验 (2014—2018)》

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《从“个体化”到“精准化”的肿瘤免疫细胞治疗》

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注：PR，部分缓解；CR，完全缓解；SD，病情稳定；PD，病情进展；DOD，死于疾病；NR，没有反应

临床研究显示，大部分的细胞免疫治疗，如TCR-T、CAR-T等对血液系统肿瘤如白血病、黑色素瘤等有显著的疗效，而对实体肿瘤却收效甚微[21-22，32-43]（表1）。其中一个重要的原因是，实体肿瘤具有更复杂的肿瘤微环境。肿瘤微环境是指肿瘤组织中除癌细胞外的间质细胞以及非细胞组分，而免疫抑制的微环境包括起免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等以及免疫抑制因子IL-10、IL-4、TGF-β等[44-46]。免疫抑制的微环境不仅抑制肿瘤内部的T细胞的活性，还会抑制过继性回输T细胞的功能。研究者通过在过继性回输的T细胞中表达免疫抑制因子受体的负性调节区，可以中和免疫抑制因子的作用。例如，在EBV阳性淋巴瘤的肿瘤抗原特异T细胞中表达TGF-β受体Ⅱ的负性调节区（DNRII）可抵抗肿瘤分泌的TGF-β[47]；而在T细胞中转入IL-4及IL-7受体，可逆转IL-4对T细胞增殖的抑制作用[48]。