《表3 MAPK3基因3′-UTR与hsa-miRNA-195-5p的结合位点预测》

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《基于生物信息学分析miRNA-195-5p在肝癌中的表达及其临床意义》

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为了进一步分析miRNA-195-5p参与肝癌发生发展的分子机制，本研究利用生物信息学软件构建了hsa-miRNA-195-5p靶基因所编码蛋白质之间的相互作用网络，并探索其在肝癌中的潜在分子功能。因为单个miRNA可以通过靶向多个基因发挥其功能，所以我们将生物信息学预测得到的hsa-miRNA-195-5p靶基因与经实验数据支持的hsa-miRNA-195-5p靶基因进行了整合（图3），这样对hsa-miRNA-195-5p功能的研究会更加全面。通过对1 218个靶基因进行GO功能富集和KEGG信号通路富集分析，产生了大量有用的信息。GO富集分析表明，hsa-miRNA-195-5p可能会通过参与蛋白质磷酸化、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调节、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的负调节等生物学过程影响肝癌的发生、发展（表2）。KEGG信号通路富集分析揭示了hsa-miRNA-195-5p参与肝癌发病机制可能涉及多条信号途径（表2），如癌症通路，进一步证明了hsa-miRNA-195-5p与肝癌的相关性。此外，本研究筛选出的6个核心基因（图4）中，仅分裂原活化蛋白激酶基因MAPK3的mRNA（图5）与蛋白质（图6）水平在LIHC组织中均显著增加。Kaplan-Meier生存分析也显示，MAPK3 mRNA高表达LIHC患者的总生存时间明显低于MAPK3 mRNA低表达的LIHC患者（图7）。MAPK3基因编码的蛋白质属于MAP激酶家族，也称为细胞外信号调节激酶（ERK），在MAPK/ERK级联反应中起到重要作用。MAPK/ERK信号通路通过调节转录、翻译以及细胞骨架重排介导多种生物学功能，例如增殖、分化和细胞周期进程，在肝癌发生中起到至关重要的作用[21]。已有文献报道，抑制MAPK/ERK信号通路是索拉非尼（Sorafenib）抗肝癌的重要机制之一[22]。理论上，miRNA-195-5p与MAPK3的3′-UTR存在结合关系（表3），MAPK3有可能是miRNA-195-5p在肝癌中的直接靶基因，但仍有待进一步实验证实。因此，我们推测miRNA-195-5p在肿瘤发生发展中的作用可能与其对PPI网络中的核心蛋白质MAPK3的调控有关。