《表4 肿瘤部位各种表达异常的酶及其药物递送系统中的应用》

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《基于酸敏感的双响应抗癌药物载体的研究进展》

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众所周知，肿瘤微环境是一种非常丰富的环境，在肿瘤微环境中多种酶过度表达，肿瘤细胞外及肿瘤细胞内过度表达的酶如基质金属蛋白酶（MMP2和MMP9）、酯酶、α-淀粉酶、组织蛋白酶B（Ca B）等[23]，p H值也低于正常细胞环境，并且肿瘤部位新生血管也多于正常部位，这些都是肿瘤组织的主要特征。表4中总结了肿瘤部位各种表达异常的酶及其药物递送系统中的应用。Ni等[24]开发出了一种多药耐药性（MDR）的多肽前药（m PEG–peptide–DOX，MSNPs）。其中m PEG延长了体内循环时间，一旦纳米药物到达肿瘤部位，会在高MMP2酶的作用下脱去m PEG，暴露出特异性靶向多肽T10 （CGGHAIYPRH），通过受体介导的内吞作用将DOX传递到细胞中。最后，DOX与T10肽之间的腙键在酸性条件下被裂解，活性的DOX被释放出来摧毁肿瘤细胞。实验结果证明p H 7.4时DOX在48 h释放了30%，当p H 5.5时DOX在相同时间内释放90%，证实了胞内的快速响应。MSNPs在MCF-7/ADR细胞中表现出很好的细胞毒性，IC50值为34.33 mmol/L。共聚焦观测到MSNPs对癌细胞的DNA损伤程度是MISNP和DOX处理的1.5倍和1.7倍。动物实验中也进一步证实MSNPs的肿瘤抑制率（TIR）为72.09%，分别比游离DOX、T10-DOX和MISNP高2.38、1.35和1.19倍。Cun等[25]利用氯沙坦可以降低肿瘤部位的胶原蛋白，设计出了结合氯沙坦的双响应抗癌纳米颗粒DOX-Au NPs-GNPs。该纳米粒的最大特点是联合使用DOX-Au NPsGNPs和氯沙坦来消耗肿瘤细胞外胶原蛋白，进一步提高了抗癌纳米药物在肿瘤部位的渗透性。并且在肿瘤部位高表达的MMP2及酸性条件触发下，纳米粒可从117.8 nm以上缩小到50.0 nm以下，并释放DOX，尺寸的变小更有利于向肿瘤细胞内扩散，进而达到更好的抗肿瘤效果。Zhang等[26]设计了一种一体化的荧光成像引导化疗和光热疗法（PTT）结合近红外光（NIR）能有效杀死肿瘤细胞的共轭纳米粒子（IR820-PTX），其载药量高达95.7%。该纳米粒经过肿瘤细胞内化后，在p H和酶的作用下酯键裂解，紫杉醇（PTX）和吲哚菁绿（IR820）同时释放。此外，可通过NIR刺激IR820产生的荧光成像来指导联合治疗。因此，IR820-PTX能为有效的PTT、化疗和成像组合提供一种“多合一”治疗平台。