《表2 目前进行的部分单纯疱疹病毒1载体改造简介》

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《溶瘤病毒载体研究进展》

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前3种重组病毒仍处于实验室动物实验阶段；后4种重组病毒写的是商品名，处于不同临床实验阶段.

在增强HSV-Ⅰ免疫性的基础上，还可以结合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤.细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（cytotoxic T lymphocyte-associated protein4，CTLA-4）和程序性死亡受体1 （programmed cell death protein 1，PD-1）均是体内的免疫检查点，抗CTLA-4和抗PD-1抗体可通过免疫逃避机制促进抗肿瘤免疫，且在部分实体瘤中表现出显著而持久的临床反应.Saha等[14]将IL-12插入HSV-Ⅰ，构建重组溶瘤病毒G47△-m IL12.G47△-m IL12联合anti-PD-1和anti-CTLA-4抗体治疗胶质瘤模型小鼠，可显著延长小鼠的中位生存期和长期存活时间，且治愈小鼠在6个月后，体内依然表现出免疫记忆，也无肿瘤复发.这可能与IL-12是一种较强的抗肿瘤免疫和IFN-γ诱导剂有关，而且anti-PD-1和anti-CTLA-4抗体可通过两种不同的途径促进抗肿瘤免疫，两个过程共同作用加强了溶瘤效果.在增强溶瘤效果方面，也可以考虑适当提高溶瘤病毒的复制能力.最新的研究发现，ICP34.5部分保留可能会提高其在肿瘤组织中的复制能力.Chiocca等[15]构建的重组溶瘤病毒r QNestin34.5v.2，并没有删除ICP34.5，而是在巢蛋白启动子/增强子元件的控制下，恢复了ICP34.5的一个拷贝，同时删除了与ICP6基因羧基端相连的绿色荧光蛋白（GFP）编码序列产生的融合转录子.r QNestin34.5v.2由于保留了部分ICP34.5，可以改善其复制能力.由于其在人胶质瘤细胞中去磷酸化，但在正常细胞中没有，因此在前者中的细胞毒性和复制能力更高.综上所述，HSV-Ⅰ载体经不同基因修饰后，可减弱神经毒性、诱导肿瘤细胞凋亡、促进抗肿瘤T细胞应答等，以此提高溶瘤能力和靶向性.除了以上提到的重组溶瘤HSV-Ⅰ外，还有多种以HSV-Ⅰ为载体的重组溶瘤病毒正处于不同研究阶段，被用于治疗不同的肿瘤（表2）.