《表1 传统mRNA疫苗和自我复制型mRNA疫苗的对比》

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《体外转录的自我复制型mRNA疫苗研究进展》

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通过将甲病毒基因组c DNA序列构建到sp6或T7启动子下游得到甲病毒感染性克隆，借助体外转录技术可获得甲病毒基因组全长RNA。该RNA具备侵染性，导入细胞后即可启动RNA复制。基于该理论，辛德毕斯病毒（Sindbis virus，SINV）、塞姆利基森林病毒（Semliki forest virus，SFV）和委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus，VEEV）的某些减毒或不致病的毒株被进一步改造成为甲病毒表达载体[10]。该表达载体至少包含三大元件:5'端和3'端非翻译区、复制酶基因ns P1～4区、外源基因插入区。一方面，病毒编码的复制酶通过模拟病毒核酸的扩增，增加了抗原基因在细胞内的表达量；另一方面，复制形成的双链RNA通过激活模式识别受体介导的信号转导，增强了疫苗的免疫效果。因此，与传统mRNA疫苗相比，自我复制型mRNA疫苗优势明显（表1）。常见的基于体外转录技术的mRNA疫苗的种类见图1。如果将原核生物的sp6或T7启动子替换为以CMV为代表的真核细胞RNA聚合酶II启动子，即够成质粒DNA形式递送的自我复制型RNA疫苗[11]；如果反式提供甲病毒或弹状病毒的结构基因，可拯救出病毒粒子，成为病毒样颗粒形式递送的自我复制型RNA疫苗[10]。这两类疫苗已有大量文献阐明，故不再赘述，下文重点关注以流感病毒为代表病毒性疾病的自我复制型mRNA疫苗的研究进展。