《表1 常见肿瘤中PP2A的异常变异情况》

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《蛋白磷酸酶2A对机体能量代谢影响的研究进展》

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鉴于肿瘤细胞中的三大营养物质代谢模式与正常细胞间存在明显差异，近年来肿瘤被认为是一种代谢性疾病。而在该疾病的发生与发展过程中，PP2A主要发挥抑制功能。具有致癌作用的冈田酸（okadaic acid，OA）是PP2A的特异性抑制剂，使用OA处理小鼠能够促进其皮肤肿瘤的形成。上述2个结论支持了PP2A具有肿瘤抑制效应的观点[14-15]。且另有研究[16-17]显示，猴空泡病毒40(simian vacuolating virus 40，SV40）小T抗原具有致癌性同样是由于其能够抑制PP2A，即当向HEK TER细胞（该细胞为永生不致瘤地表达端粒酶催化亚基及SV40大T抗原的人类胚胎肾细胞）中添加SV40小T抗原后，细胞转变为锚定非依赖性生长。此外，慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）、急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）和肺癌等众多肿瘤中均发现了PP2A的活性受到抑制[18]（表1）。PP2A在肿瘤中的失活机制可归纳为体细胞突变、催化亚基的C末端磷酸化/甲基化，以及一些基因突变使结构亚基难以与催化亚基/调节亚基相结合导致核心酶功能受到干扰等[19]。在部分肿瘤中，内源性PP2A抑制剂如I2PP2A的存在，可以干扰PP2A的肿瘤抑制功能；而神经酰胺及合成鞘脂类似物FTY720能够抑制内源性抑制剂SET(SE translocation，即I2PP2A）使PP2A活化，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。因此，PP2A可以作为临床潜在的治疗靶点。例如，FTY720能够通过活化PP2A抑制AML细胞株HL60和Kasumi-1细胞的增殖，同时诱导2种细胞发生凋亡[20-21]；PP2A的抑制剂CIP2A的靶向化合物能够通过降低CIP2A蛋白水平，增强PP2A活性，从而在子宫内膜癌中显现出抗肿瘤的潜能[22]。