《表1 RA与动物耳畸形模型》

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《维甲酸和Hox基因对哺乳动物畸形耳的影响》

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RA是耳朵发育过程中重要的物质之一，其缺乏或过量都对耳朵的正常发育有不利影响，从而引起耳朵发育不正常。Maden等[36]研究发现，RA能提供NCC正常生长发育所需要的营养物质，其剂量过多或过少和到达NCC的时间出现异常，神经突将不能延伸至外围。妊娠期间，过量摄入维生素A会对胚胎造成致畸作用，称为RA胚胎病[37]。缺乏维生素A会导致各种器官的异常，如眼睛、耳朵、神经系统、肢体、肺、心脏、泌尿生殖系统等，甚至导致胚胎死亡，称为维生素A缺乏症[37-38]。细胞色素P450家族26s（cytochrome P450 family 26s，CYP26s）是参与RA分解代谢的酶，又称RA分解酶[39]，是细胞色素P450家族的成员之一。CYP26s有4种异构体，分别为CYP26A1、B1、C1、D1[40]，均可将RA降解[41-43]。妊娠期间，CYP26A1不表达的胎鼠会在妊娠中期死亡，且有多个器官的缺陷与RA信号表达过量所导致的器官缺陷相一致[44]。在出生后存活下来的小鼠中，CYP26B1不表达的小鼠由于呼吸系统缺陷而死亡[45]。Molotkova等[46]研究发现，RA对胎龄为7.5～9.5 d的老鼠胚胎后部神经外胚层分化发育起重要作用，RA补充不当会导致CNCC的迁移发生异常而引发不同程度的外耳畸形[47-48]。维甲酸受体（retinoic acid receptors，RARs）和类视黄醇X受体（retinoid X receptors，RXRs）均为核内受体，都包含由不同基因编码的α、β、γ3个亚类。RARs和RXRs结合，形成配体活化的转录因子复合物二聚体RARs/RXRs，RA可以通过结合此复合物二聚体、调节靶基因的转录来发挥作用，受体的变异或缺失将会导致内耳发育畸形[49]。表1列举了RA与动物畸形耳的相关研究。由表1可知，RA的浓度过多或过少及未在正确时间暴露RA都会导致畸形耳，同时有些还会伴发其他器官的畸形。从上述研究可以知道，RA的饲喂时间和浓度对胚胎发育至关重要，在正确的时间饲喂适宜浓度的RA，才能使组织器官正常的发育。