《表1 NASH主要靶点及相关药物[34]》

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《肝纤维化：非酒精性脂肪性肝炎治疗药物Ⅲ期临床试验的最重要指标》

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NAFLD的发病机制及疾病发展过程非常复杂，涉及肝实质细胞、非实质细胞、免疫细胞和多种细胞因子及通路。这些病理生理机制的关键靶点对于开发NASH和肝纤维化非侵入性标记物以及靶向治疗药物十分重要。现有临床治疗主要针对单一靶点和通路，疗效欠佳。因此，开发安全有效并针对NASH和肝纤维化进展的多因素和环节的特异性药物，以及合用作用于不同靶点的药物已成为治疗NASH及肝纤维化的新策略。已完成Ⅱ期临床试验或正开展的Ⅲ期临床试验药物作用于NASH及肝纤维化的多个环节，包括脂质代谢、脂毒性、过氧化应激、胰岛素抵抗、炎症及免疫应答、细胞调亡、肝纤维化和胶原转化等。这些药物除对NASH脂肪积蓄、炎症应答、胰岛素抵抗等过程中的酶、转录因子、脂肪因子或炎症因子受体具有靶向作用外，能否阻止肝纤维化的进展是判断其成为NASH特异性药物的重要标准。其中，FXR激动剂奥贝胆酸、CCR2/5拮抗剂cenicriviroc、PPAR-α/σ双重激动剂elafibranor都不直接抑制对肝纤维化起重要作用的HSC，而是减少肝细胞的脂肪积累、脂毒性、改善胰岛素抵抗、降低肝脏的炎症反应，从而减少对HSC的刺激、阻止肝纤维化的进展。