《表3 遗传性疾病模型猪：猪作为人类疾病模型的研究进展》

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《猪作为人类疾病模型的研究进展》

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囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是第7对染色体上CF基因突变引起的常染色体隐性遗传病。CF小鼠模型无法表现与人类相似的肝、肺、呼吸道及肠道病变[27]。2008年，Rogers等[28]采用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的同源重组技术获得了CFTR双等位基因敲除猪。新生CFTR-/-猪的临床、电生理和病理结果与CF新生儿相似，出现胎粪性肠梗阻、胰腺外分泌功能不全等症状。2013年，Stoltz等[29]建立肠内表达CFTR的CF猪模型。CFTR基因表达可诱导新生仔猪回肠负离子转运，挽救胎粪肠梗阻表型，但无法改善胰腺外分泌功能。血友病A是一种X染色体上的凝血因子Ⅷ异常导致的遗传性疾病。2012年，Kashiwakura等[30]建立了敲除F8基因的血友病A猪模型。模型猪具有与人类血友病A类似的严重出血倾向，且注射人F8凝血因子可起到治疗效果。家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种罕见的常染色体显性遗传病，患者低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平增高并常伴有早发型冠心病。Carlson等[31]利用TALEN技术构建了LDL受体（LDL receptor，LDLR）基因敲除小型猪，该模型猪是研究FH的理想实验动物模型。家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是一种常染色体显性遗传性疾病，患者整个结直肠布满大小不一的腺瘤。Flisikowska等[32]通过将突变的腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）定点插入到猪基因组获得FAP猪，具有与人类相似的发病进程和息肉生长位置。血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）是血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）基因突变引起的遗传性出血性疾病。利用CRISPR/Cas9技术敲除猪vWF双等位基因，可以获得vWD猪模型[33]，该猪出血时间明显延长，表现出严重凝血障碍且血浆中无vWF抗原。酪氨酸血症Ⅰ型（hereditary tyrosinemia type I，HT1）是由于延胡索二酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）基因突变而导致FAH缺乏，酪氨酸及其代谢产物蓄积，造成肝损害的伴常染色体隐性遗传病。通过敲除猪FAH基因而建立的人遗传性HT1猪模型，仔猪出现严重肝损伤和与急性肝衰竭等症状。FAH基因敲除猪可用于HT1和自发性急性肝衰竭的研究以及肝细胞治疗效果的临床前测试[34]。酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）与人类皮肤白化病的发生相关。TYR双等位基因突变猪的仔猪皮肤、毛发和眼睛中的黑色素完全消失，该模型猪是研究人类白化病发病机制及治疗的重要模型[35]（见表3）。