《表1 多靶点肽类镇痛配体一览》

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《多靶点肽类镇痛药物的研究进展》

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DOR:delta阿片受体；KOR:kappa阿片受体；N/OFQ：孤啡肽；NK1R：神经激肽1受体；CCKR：胆囊收缩素受体；NPFF1R：神经肽FF受体亚型1；NPFF2R：神经肽FF受体亚型2；NTS1R：神经降压素受体亚型1；CB1R：大麻受体亚型1

早期研究表明，联合使用delta阿片受体（DOR）激动剂和MOR激动剂，不影响MOR激动剂所介导的镇痛作用，却显著降低耐受、成瘾和自发运动加强等副作用[22]。Lowery等[23]发现低剂量的DOR激动剂能显著增强MOR激动剂的亲和性和镇痛作用。上述结果表明DOR激动剂和MOR激动剂的联合使用，能有效降低MOR激动剂的给药剂量，并减轻其阿片样副作用，有效提高药物的治疗指数。然而，有趣的是Zielinska等[24]发现DOR拮抗剂也能降低MOR激动剂海洛因的成瘾性。不过，对于不同效能的DOR配体均降低MOR所引起的阿片样副作用的作用机制迄今仍不清楚。基于MOR与DOR之间的功能性联系，从理论上推测，同时作用于MOR和DOR的多靶点分子在发挥镇痛活性的同时，有望降低其阿片样副作用（见表1）。基于亮氨酸脑啡肽通过糖基化修饰而获得的MMP-2200，在体内和体外实验中均表现为MOR/DOR的多靶点激动剂。外周注射MMP-2200在小鼠温浴甩尾实验中可产生剂量依赖性镇痛作用。与吗啡相比，连续注射MMP-2200所引起的耐受和成瘾副作用均大幅度降低，其自发运动加强和便秘等副作用也显著减弱[23]。此外，恒河猴全身注射MMP-2200在辣椒素诱导的痛敏模型中产生显著的镇痛作用，未出现明显的成瘾性[25]。