《表2 常用的PAT工具[1]》

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《制药结晶中的先进过程控制》

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近十年来，衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、衰减全反射紫外/可见光谱（ATR-UV/Vis）、聚焦光束反射测量（FBRM）、拉曼光谱（Raman）和粒子图像测量（PVM）等原位监测技术的广泛应用，提高了数据质量与监测灵活性同时保证了过程的可靠性。ATR-FTIR能够实时监测溶液中浓度的变化，为了使光谱强度与溶液浓度相关联，对背景进行了准确的处理，并利用化学计量学全谱图定量分析技术，显著提高了该测量手段的准确性和灵活性；但该方法需要建立浓度校正模型，并且校正模型受溶剂背景、外界测试条件等影响较大[26]。ATR-UV/Vis是由价电子跃迁产生吸收的一种分子光谱，利用物质的组成、含量和结构与紫外-可见光吸收光谱的定性和定量关系，进行结晶过程中成核、多晶型转变和过饱和度变化的原位监测[27-28]。FBRM能够对颗粒数和粒度分布进行实时追踪，为结晶过程建模提供了定量计算手段，最新一代的FBRM克服了探头污染问题，但需要在监测期间频繁清洗[29]。拉曼光谱作为一项成熟的技术，已被用来识别多晶型的差异，并能对溶剂介导转晶、溶液浓度和固体混合物中不同晶型的比例进行定性和定量研究[30]。PVM可以实时可视化地追踪结晶过程中的颗粒运动、晶体生长、多晶型转变、聚结和油析等现象，结合拉曼光谱和FBRM分析工具，可以帮助监测和控制晶体的多晶型、粒径和形状[30]。在这些分析技术的基础上，结晶过程中液相和固相结构和性质的原位监测得以实现，表2总结了这些常用的过程在线分析工具的工作原理和应用[1]。