《表2 与毛细血管病变有关的突变基因》

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《血管瘤和脉管畸形的遗传学研究进展》

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注1）表示不确定部分，有待进一步研究；CM：毛细血管畸形；CM-AVM：毛细血管畸形—动静脉畸形；HHT；遗传性出血性毛细血管扩张症

HHT是常染色体显性遗传病，常累及机体皮肤、眼、鼻、口、舌、指、趾、胃肠道、肺、肝及脑等；体表的毛细血管扩张常不高于皮肤表面，大小从针尖到小豌豆，颜色鲜红或紫红，压之退色[27]。5个基因位点与HHT有关；已鉴定出的3种基因中，90%的患者至少有1个基因发生突变。HHT1由内皮素（endothelin，ET）中的功能丧失突变引起，HHT2由激活素受体样激酶1(activin receptor-like kinase，ALK1）中的功能丧失突变引起[28]。编码下游效应物SMAD4的MADH4功能缺失突变，导致青少年息肉病、HHT综合征，连锁研究发现染色体5q31.3至32(HHT3）和7p14(HHT4）的其他突变位点。在HHT5中，于生长、分化因子2或骨形蛋白（GDF2或BMP9）鉴定出替代位点，即ALK1的配体[29]。这些突变基因都编码参与BMP信号通路的蛋白质。ALK1和内皮素在EC膜上表达受体复合体。内皮素作为共同受体，增加BMP9/BMP10/ALK1信号传导，导致受体磷酸化和R-SMAD1/5/8和co-SMAD、SMAD4的激活[29]。它们可作为转录因子，抑制EC迁移和增殖，维持静息内皮状态。此外，人脐静脉内皮细胞中ALK1缺失和BMP9/10配体阻断后，VEGF和AKT信号增强[30]。这是由于BMP9/10调节的PTEN活性抑制丧失所引起，可导致不受抑制的PI3K/AKT信号传导（表2）。