《表1 AMPK在肝纤维化不同阶段中的作用》

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《AMPK在肝纤维化发生中的作用研究进展》

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注：AMPK—一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶；HSC—肝星状细胞；ECM—细胞外基质；BDL—胆道梗阻性肝病；HCV—丙型肝炎。

炎症是肝纤维化发生重要原因，有害刺激引起肝细胞受损并募集炎性细胞（如枯否细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞、树突状细胞）是肝纤维化发生的起始[14]。美国肝病学家FRIEDMAN提出，肝纤维化常常伴有炎症，在肝纤维化的病理切片中常常有炎症共存[2]。HSC参与肝损伤后修复并主要产生ECM细胞。在动物实验方面，KUMAR等[12]研究发现在CCl4建立小鼠肝纤维化模型中，ADP355（脂联素激动剂）通过增强AMPK的表达，有效逆转体内HSC活化，改善肝纤维化。AMPK也能抵抗NF-κB诱导的炎性所致肝纤维化。这些数据表明AMPK在肝纤维化起始阶段起重要作用，可能是阻止肝纤维化发生的重要靶点。见表1。2.2 HSC活化阶段研究表明AMPK参与肝纤维化过程中的HSC增殖、转化、迁移及凋亡等不同过程[15]。HSC活化后转化为肌成纤维细胞并促进纤维化过程，HSC表型转化伴随着脂质产生减少和α-SMA表达增加，α-SMA是活化的HSC和肌成纤维细胞的典型特征[16]。活化的HSC高表达α-SMA并丢失大量的维生素A，其过程与胚胎时期肝脏代谢相似，这表明HSC发育的途径可能与胚胎细胞发育相似，纤维化可诱导胚胎相关基因再次表达。姜黄素可诱导AMPK活化并促进ECM相关基因的表达，并增加HSC胞内脂质，从而抑制HSC向肌成纤维细胞的转化。迁移能力增加是活化HSC的另一个功能，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是参与HSC迁移的有效细胞因子。HEINRICHS等[17]发现MIF促进AMPK的磷酸化并促进PDGF诱导的HSC迁移。同时在CD74-/-小鼠中这些保护作用减弱，表明MIF的抗迁移功能是由CD74/AMPK信号通路介导的。AMPK活化发挥抗迁移作用还有很多报道[18]。AMPK还参与HSC凋亡，WANG等[19]发现小檗碱通过增强AMPK的表达来降低Bcl-2/Bax比率，并可通过caspase途径诱导HSC细胞凋亡。脂联素诱导的AMPK活化通过促进i NOS/NO途径促进HSC凋亡并抑制HSC的增殖。总之，上述研究显示AMPK可以在诱导HSC细胞活化中起重要作用。见表1。