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第一章 绪论1

第一篇 靶向给药微球的研究4

第二章 靶向给药微球的研究内容和方法4

第一节 微球的制备工艺研究内容及方法6

一、加热固化法7

二、加交联剂(催化剂)固化法7

三、挥发溶媒聚合法8

四、照射聚合法9

第二节 微球的物理化学稳定性及临床制剂的研究9

一、微球的沉降速度9

二、微球的分散性10

第三节 微球的体内过程研究10

一、微球在体内的分布及释药10

二、微球靶向给药的药代动力学与微球制剂的设计13

第四节 靶向微球给药新剂型的质量评价内容和方法研究13

1．微球形态、粒径大小及其分布13

2．微球的载药量及包封率14

3．微球的溶胀率和溶胀压测定15

第三章 白蛋白微球的研究17

第一节 白蛋白微球的研究进展17

一、白蛋白的性质、组成和毒性17

二、白蛋白微球的作用机理17

三、白蛋白微球的制备方法及对其体内过程的影响18

四、白蛋白微球的体内研究18

五、主动靶向的磁性白蛋白微球19

第二节 白蛋白微球作为肝靶向给药载体的研究21

一、均匀设计优选微球的制备工艺21

二、(125)~Ⅰ-白蛋白微球体内行为研究23

三、讨论25

第三节 肝靶向去甲斑蝥酸钠白蛋白微球的研究26

一、去甲斑蝥酸钠(Sodium norcantharidate，Na2NC)的制备27

二、Na2NC AM载药性能研究27

四、冷冻干燥的影响28

三、微球体外释药试验28

五、(60)~Co辐照灭菌试验29

六、稳定性试验29

七、讨论29

第四节 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究30

一、米托葸醌白蛋白微球制备工艺研究30

二、米托葸醌白蛋白微球的有关性质研究31

三、DHAQ-BSA-MS与DHAQ注射液在动物体内的分布比较研究33

四、讨论35

第五节 米托蒽醌白蛋白微球和联糖白蛋白微球的制备及其肝靶向性比较研究36

一、米托蒽醌白蛋白微球的制备工艺及其性质研究37

二、联糖白蛋白微球的制备及其性质研究51

三、DHAQ白蛋白微球和联糖DHAQ白蛋白微球肝靶向性的比较60

第六节 肺靶向顺铂白蛋白微球的研究72

一、肺靶向顺铂白蛋白微球制备工艺研究72

二、肺靶向顺铂白蛋白微球的质量考察73

三、肺靶向顺铂白蛋白微球动物体内研究74

四、讨论76

第七节 颈外动脉栓塞用顺铂白蛋白微球的研究77

一、顺铂白蛋白微球的制备77

二、顺铂白蛋白微球的大小、分布与形态77

三、顺铂白蛋白微球中顺铂的含量测定78

四、顺铂白蛋白微球的体外释药试验78

五、稳定性试验78

六、灭菌试验79

七、动物实验79

八、讨论79

第四章 明胶微球的研究81

第一节 概述81

第二节 明胶微球的研究内容与方法82

一、明胶材料82

二、靶向性载体明胶微球的制备工艺83

三、靶向性载体明胶微球的体外释药研究105

四、靶向性载体明胶微球的体内研究109

第三节 肺靶向明胶微球的实例111

一、抗肺癌药米托蒽醌肺靶向明胶微球111

二、抗结核病药硫酸链霉素肺靶向明胶微球127

三、抗肺动脉高压的盐酸川芎嗪肺靶向明胶微球134

第五章 乙基纤维素微球的研究153

第一节 乙基纤维素微球的研究内容、方法及进展153

一、制备方法及影响载药量的因素研究153

二、形态学研究154

三、体外释药研究154

四、动脉栓塞试验及临床应用155

第二节 肝动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球的研究157

一、DHAQ-EC-MS的制备157

二、DHAQ-EC-MS的质量考察159

三、DHAQ-EC-MS混悬注射液的制备及稳定性考察160

五、讨论161

四、DHAQ-EC-MS肝动脉栓塞的药动学试验161

第六章 淀粉微球的研究163

第一节 淀粉微球的研究与应用163

一、制备工艺的研究163

二、淀粉微球的载药方式164

三、淀粉微球的作用机理165

四、淀粉微球的体内研究及临床应用165

第二节 肝动脉栓塞米托蒽醌淀粉微球的研究166

一、肝动脉栓塞米托蒽醌淀粉微球的制备工艺及其特性研究168

二、肝动脉栓塞用DHAQ-S-MS干混悬剂的制备及其质量研究180

三、DHAQ-S-MS在动物体内的药代动力学研究186

四、结论191

第二篇 靶向给药毫微粒的研究192

第七章 靶向给药毫微粒的研究内容和方法192

一、概述192

二、载药毫微球的制备方法192

三、载药毫微粒的制备工艺203

四、毫微粒的体内研究205

五、结论210

第八章 肝靶向米托蒽醌毫微球的研究222

第一节 均匀设计法优选米托蒽醌毫微球的制备工艺222

一、单因素试验法初选制备条件222

二、用均匀设计试验法优选DHAQ-PBCA-NS制备条件和工艺223

三、用优化条件制备的DHAQ-PBCA-NS的质量考察225

四、讨论226

第二节 米托蒽醌毫微粒静脉冻干注射剂的研究227

一、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂处方及工艺227

二、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂的有关性质227

三、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂中DHAQ的含量228

四、DHAQ-PBCA-NP 冻干注射剂的初步稳定性考察228

五、讨论229

第三节 米托蒽醌毫微球休释药规律考察230

一、释药介质与稳定剂的选择230

四、累积释药量的测定231

三、标准曲线的制备231

二、测定波长的确定231

五、DHAQ-PBCA-NS-FDIn释药规律分析232

六、讨论233

第四节 米托蒽醌毫微球在裸小鼠人肝癌模型体内的靶向性研究233

一、实验材料233

二、方法与结果233

三、讨论237

第五节 米托葸醌毫微粒冻干静脉注射剂的药代动力学研究238

一、材料和方法238

二、结果239

三、讨论240

第六节 米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球抗肝癌效果的初步观察242

一、材料和方法242

二、结果242

三、讨论242

二、结果245

第七节 肝靶向米托蒽醌毫微球的急性毒性研究245

一、材料与方法245

三、讨论246

第九章 肝靶向阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒的研究248

第一节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒制备条件优化248

一、仪器与药品249

二、均匀设计与实验方法249

三、形态观察与粒径测定250

四、数据处理与结果分析250

五、讨论251

第二节 阿克拉霉素A在聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒上的吸附研究252

一、仪器与药品252

二、方法与结果252

三、结论与讨论254

一、实验材料255

二、IBC-NP制备条件优化255

第三节 吸附法制备阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒的研究255

三、ACM-IBC-NP制备条件优化256

四、ACM-IBC-NP的质量考察256

五、结论与讨论257

第四节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒冻干针剂的研究258

一、实验材料258

二、处方与工艺259

三、质量考察259

四、差示扫描量热分析260

五、吸湿性考察260

六、稳定性试验260

七、体外释药试验261

八、讨论261

第五节 阿克拉霉素A毫微粒冻干针剂含量测定方法262

一、仪器与药品262

二、分光光度法262

四、结沦与讨论264

三、高效流相色谱法264

第六节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒动物体内分布研究265

一、实验材料265

二、方法与结果265

三、结论与讨论268

第七节 肝靶向阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒药物动力学研究269

一、材料与方法269

二、结果270

三、结论与讨论272

第八节 阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯毫微粒冻干针剂体内外抗肝癌活性273

一、材料与方法273

二、结果274

三、讨论276

一、材料与仪器278

二、实验方法278

第一节 硫酸庆大霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球的制备工艺研究278

第十章 庆大霉素毫微球的研究278

三、实验结果279

四、讨论281

第二节 庆大霉素氰基丙烯酸丁酯毫微球冻干注射剂的制备及其特性282

一、材料与仪器282

二、实验方法282

三、结果与讨论283

一、仪器、试药与动物287

第三节 硫酸庆大霉素毫微球的体外细胞摄取及iV给药后肝脏的电子显微镜观察287

二、小鼠腹腔巨噬细胞与大鼠肝细胞对GM-PBCA-NP的体外摄取研究288

三、GM-PBCA-NP体内摄取的电子显微镜观察293

第四节 硫酸庆大霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球体内外抗菌活性和毒性研究294

一、实验材料295

二、GM-PBCA-NP体外抗菌活性的测定295

三、GM-PBCA-NP对感染鼠伤寒沙门氏菌的C57BL/6j小鼠治疗研究296

四、GM-PBCA-NP的毒性研究302

第十一章 低毒二性霉素B靶向毫微粒药物输送系统研究307

一、实验方法309

第一节 二性霉素B毫微粒制备工艺筛选309

二、影响AmB毫微粒粒度的因素310

三、有关性质及质量研究312

第二节 体内外毒性试验317

一、人体红细胞毒性实验317

二、体外抗菌活性研究318

三、体内急性毒性预试322

四、AmB-PLA-NP(A∶C，1∶1)体内药效初探322

第三节 稳定性研究324

五、结论324

一、化学稳定性325

二、物理稳定性327

三、讨论328

第四节 小鼠急性毒性及体内药效学研究329

一、小鼠急性毒性试验329

二、抗感染药效试验330

三、讨论333

一、AmB的生物样品测定方法334

第五节 AmB体内分布及药物动力学研究334

二、体内分布研究339

三、AmB房室动力学模型及非室动力学模型处理347

四、数据分析结果及讨论347

五、AmB-Cnol-Np的生理动力学模型研究355

第六节 AmB-Cnol-Np结构特性及分子间相互作用研究364

一、DSC研究364

二、AmB-Cnol-Np结构特性及分子相互作用研究364

三、小结370

第十二章 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究373

第一节 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒制备工艺研究373

一、DNR水溶液稳定性考察373

二、单因素试验初选制备条件375

三、用系统全面反馈动态技术优化DNR-PBCA-NP制备条件和工艺376

四、影响DNR-PBCA-NP载药性的因素378

第二节 DNR-PBCA-NP胶体溶液质量评价380

五、讨论380

一、形态观察与粒径测定381

二、胶粒动电位测定382

三、表面张力383

四、DNR-PBCA-NP胶体溶液中药物含量测定383

五、DNR-PBCA-NP包封率载药量的测定385

六、DNR-PBCA-NP胶体溶液物理稳定性考察386

七、讨论387

第三节 柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒冻干注射剂的研究387

一、DNR-PBCA-NP冻干针剂处方及工艺研究388

二、DNR-PBCA-NP冻干针剂质量考察389

三、讨论391

第十三章 肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球的研究393

第一节 羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球的制备工艺研究393

一、仪器与试药393

二、HCPT的溶解性考查393

三、二步法制备HCPT-PBCA-NP胶体溶液395

四、二步法制备的HCPT-PBCA-NP体外释药性质考察406

五、HCPT-PBCA-NP保护胶体液的制备及释药性考察407

六、讨论408

第二节 羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒冻干针剂的研究410

一、HCPT-PBCA-NP冻干针剂有关性质研究410

二、HCPT-PBCA-NP冻干针剂体外释药规律413

三、讨论414

第三节 静脉注射用羟基喜树碱毫微粒在动物体内的靶向性研究416

一、血浆及各器官中HCPT含量测定方法416

二、HCPT-PBCA-NP冻干剂在小鼠体内分布研究418

三、讨论418

第四节 静脉注射用羟基喜树碱毫微粒在动物体内的药物代谢动力学初步研究419

一、仪器、药品与动物420

二、方法与结果420

三、讨论423