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第一节 肿瘤临床治疗进展1

一、概况1

第一章 概论1

二、影响肿瘤放射效应的因素2

(一)与肿瘤细胞有关的因素2

(二)与射线有关的影响因素3

(三)患者的临床情况对放射效应的影响4

(二)放射保护剂的应用5

(三)高LET射线的应用5

(一)乏氧细胞放射增敏剂的研制和应用5

三、放射治疗的进展5

(四)时间-剂量因子的研究6

第二节 放射治疗对组织的影响7

一、正常组织与肿瘤组织的放射敏感性7

(一)组织和细胞增殖动力学7

(二)放射损伤修复的能力8

二、乏氧细胞和氧效应9

(四)与放射敏感性相关的基因9

(三)氧效应9

第三节 光胱甘肽在肿瘤治疗中的作用13

一、GSH含量与肿瘤细胞敏感性13

二、GSH与肿瘤放射敏感性之间的关系15

三、GSH与肿瘤化学敏感性之间的关系16

四、化学修饰剂对GSH的影响17

五、OER与GSH的关系18

(一)电子转移中的放射增敏作用19

一、放射增敏作用与放射增敏剂19

第四节 放射增敏作用与放射增敏剂19

(二)DNA分子水平的放射增敏作用20

(三)细胞水平的放射增敏作用20

二、治疗增益因子21

三、化学物质增强放射生物效应的方式21

第五节 放射增敏剂研究简史21

参考文献25

二、生物还原活性物28

一、DNA前体碱基类似物28

第二章 放射增敏剂的化学基础28

第一节 放射增敏剂的分类28

三、亲电子性化合物29

四、修复抑制剂29

五、巯基抑制剂30

六、氧利用抑制剂30

七、类氧化合物30

八、中草药30

第二节 亲电子性放射增敏剂31

一、硝基咪唑类化合物31

(一)硝基在不同取代位置上的咪唑化合物31

(二)N—取代的2—硝基咪唑类化合物32

(三)N—和C—取代的硝基咪唑类化合物37

(四)硝基咪唑和某些金属离子的配位化合物37

二、含硝基的芳香族与杂环族化合物39

(一)含硝基的芳香族化合物39

(五)硝基苯并咪唑类化合物39

(六)硝基咪唑类化合物的化学合成39

(二)含硝基的杂环族化合物40

三、非硝基类化合物44

第三节 生物还原活性物46

一、双功能的硝基杂环化合物46

(一)SR4233的细胞毒作用48

(二)SR4233的放射增敏作用48

二、杂环氮氧化合物48

(三)SR4233的构效关系49

(四)SR4233及其同型物的合成51

三、醌类化合物51

(一)丝裂霉素C52

(二)EO952

(三)AZQ53

(四)异吲哚醌类化合物54

(五)萘醌及葸醌类化合物55

一、非亲电子性放射增敏剂56

(一)巯基化学修饰剂56

(六)其他醌类56

第四节 其他增敏剂56

(二)烟酰胺类放射增敏剂58

(三)已酮可可碱60

(四)雌甾醇氮芥磷酸酯60

(五)具有放射防护作用的放射增敏药物61

二、金属配位化合物增敏剂62

(一)铂配位化合物63

(三)铜配位化合物66

(二)钌配位化合物66

(四)锗配位化合物及含锗化合物68

三、氧传输修饰剂69

(一)阿糖腺苷69

(二)卤代嘧啶类70

(三)肉桂苯哌嗪和氟桂嗪72

(四)用做氧载体的化合物72

(一)马蔺子甲素73

一、从中草药提取的单体73

第五节 源自中草药的制剂73

(二)Taxol74

(二)莪术泊75

(四)活血化瘀类中药及其提取物和有效单体75

(三)草药毛冬青75

(二)猴头菇和草菇75

(一)91275

四、中草药及其复合提取物75

(一)鸦胆子油乳液75

三、中草药油类提取物75

(二)枸杞多糖75

(一)兜衣75

二、中草药多糖提取物75

第六节 放射增敏剂的化学性质与增敏效应之间的关系76

一、亲电子性与增敏效应76

二、脂溶性与增敏效应80

三、酸碱性与增敏效应80

五、Hammett常数σ与增敏效应83

六、放射增敏剂的结构与增敏活性间的定量关系84

参考文献85

四、温度与增敏效应89

第三章 放射增敏作用的物理化学研究方法与技术91

第一节 分子轨道法91

一、分子轨道法简介91

(一)几种常用的分子轨道近似方法91

(二)在分子轨道法计算中常用的几个指标92

二、用分子轨道法研究放射增敏作用的理论与实验基础93

(一)亲电子放射增敏和放射保护作用简单模式94

(二)计算结果与实验值的比较95

(三)脉冲射解研究的佐证96

三、分子轨道计算在研究放射增敏作用中的应用实例97

(一)亲电子增敏剂的一般特点97

(二)增敏剂最低空轨道能量与它们增敏效应之间的关系97

(三)超离域Sr(N)与C1.6之间的相关性99

(四)邻位取代的4-硝基咪唑类化合物的研究99

(二)ESR的基本原理101

(一)ESR的研究对象101

一、ESR的研究对象和基本原理101

第二节 电子自旋共振法101

二、ESR常用的几个参数102

(一)零场分裂和精细结构102

(二)超精细结构和超精细分裂常数102

(三)ESR谱的峰数及其相对强度103

(四)线宽和g值103

三、ESR在放射增敏研究中的应用实例104

(一)硝基化合物的自旋密度，单电子还原电位和增敏作用104

(五)自旋密度104

(二)用ESR研究放射增敏机理和生物活性105

(三)计算机的应用和增强比测定实例105

第三节 极谱法106

一、极谱法的简单装置和基本原理106

二、半波电位的测定及其物理意义107

三、极谱法在放射增敏研究中的应用108

(一)半波电位与放射增敏效应间的关系108

(二)E1/2测定及研究增敏作用实例109

第四节 脉冲射解技术110

一、脉冲射解技术原理110

(三)其他应用110

(一)脉冲辐射源111

(二)光源和化学系统112

(三)光探测器113

(四)示波器或瞬态记录仪113

二、脉冲射解实验方法113

(一)基本要求和实验条件113

(四)自由基清除剂选择114

(三)水溶液射解与辐射间接作用114

(二)剂量测定114

(五)示波图分析115

(六)瞬态产物谱特性测定116

(七)动力学分析117

(八)单电子还原电位测定118

(九)结合快速混合技术的脉冲射解技术119

三、脉冲射解技术在放射增敏研究中的应用119

二、放射增敏剂及其代谢产物的分离分析技术120

一、硝基杂环类亲电子化合物的代谢120

第五节 放射增敏剂及其代谢产物的分离和分析120

(一)极谱法121

(二)紫外和可见光分光光度法122

(三)层析技术123

参考文献126

第四章 放射增敏作用的机制129

第一节 放射增敏作用的物理化学机制129

一、在去氧水溶液中所发生的放射化学反应129

三、DNA有关化合物(DRO)与水射解活性产物的作用130

二、在有氧水溶液中所发生的放射化学反应130

四、在去氧水溶液中硝基化合物对放射引起的胸腺嘧啶氧化反应的增强作用132

五、放射增敏作用中巯基化合物的影响134

(一)放射增敏作用中MISO对巯基化合物的抑制134

(二)降低巯基在放射增敏作用中的影响136

第二节 放射增敏剂对细胞DNA损伤、修复和膜的作用136

一、放射增敏剂对细胞DNA损伤及修复作用的机制137

(一)DNA损伤与修复的研究方法137

(二)放射增敏剂对细胞DNA损伤及其修复作用的机制141

二、放射增敏剂对膜的作用144

第三节 潜在性致死损伤修复抑制剂的作用145

一、PLDR145

二、坪期修复PLD作用的机制145

三、PLDR抑制剂147

第四节 生物还原作用机制148

一、生物还原作用机制148

(二)血管活性剂150

(一)破坏肿瘤血管150

二、致肿瘤组织乏氧，增强肿瘤疗效150

(三)改变血红蛋白与氧结合的能力151

第五章 放射增敏剂的生物效应研究154

第一节 生物效应研究目的及要求154

一、方法的选择154

(一)克隆生长法154

(二)对组织反应的评分法155

三、观察指标的选择156

二、实验材料的选择156

四、数据的处理及分析158

第二节 研究方法与评价指标158

一、离体细胞培养的实验技术158

(一)离体细胞的存活曲线158

参考文献161

(二)离体培养细胞的乏氧照射技术161

(三)放射增敏化合物的细胞生物学效应162

(二)乏氧细胞的荧光测定方法163

(一)(19)F磁共振光谱测定163

二、放射增敏研究中的其他有关技术163

(三)MTT方法164

(四)谷胱甘?浓度及其测定165

(五)氧浓度的测定166

三、放射增敏效应的研究设计166

(一)放射增敏剂166

(二)分子水平研究166

(三)细胞水平研究166

(二)多细胞球体生长特点及其应用价值167

(一)多细胞球体培养技术167

四、多细胞球体培养实验技术及评价167

(四)整体研究167

五、实体瘤整体实验技术168

(一)可移植性实体瘤的应用169

(二)实体瘤的整体试验方法与评价指标169

六、整体实验离体分析技术172

七、治疗增益系数173

第三节 几种主要放射增敏剂的生物效应174

一、MISO174

二、RSU-1069及其衍生物176

三、SR-2508179

四、Ro-03-8799180

五、BSO180

六、甘氨双唑钠182

七、SR4233184

八、AK-2123185

第四节 提高放射增敏剂生物效应的方法——合并用药186

一、亲电子增敏剂与巯基抑制或耗竭剂合用186

三、放射增敏剂与化疗药物合用187

二、两种不同性质的放射增敏剂合用187

四、放射增敏剂与改变组织氧浓度的药物合用189

第五节 计算机在放射增敏剂研究中的应用191

一、放射增敏效应实验的数据处理191

(一)离体实验193

(二)整体瘤实验195

二、数据处理的全过程及RADIOMED软件介绍196

(一)数据处理的全过程196

(二)Radiomed软件包介绍197

参考文献208

第六章 放射增敏剂的临床应用212

第一节 放射增敏剂的临床前药理、毒理及药代动力学的研究212

一、一般药理研究212

(一)神经系统212

(二)心血管系统212

(三)呼吸系统212

(二)长期毒性实验213

(一)急性毒性实验213

二、毒理学研究213

(四)其他系统213

(三)致突变试验214

(四)生殖毒性实验214

三、药代动力学研究214

第二节 临床治疗用放射增敏剂的基本要求和临床试用步骤216

一、基本要求216

二、临床试用步骤216

第三节 临床试用的放射增敏剂218

(二)甘氨双唑钠219

一、化学放射增敏化合物219

(一)甲硝唑219

(三)MISO220

(四)SR-2508224

(五)Ro-03-8799226

(六)AK-2123226

(七)SR4233227

二、中草药228

(九)卤代嘧啶228

(八)RK-28228

三、化疗药231

(一)5-氟脲嘧啶232

(二)顺铂233

(三)阿霉素235

(四)其他235

参考文献236

一、生物还原剂的深入研究239

第七章 放射增敏剂的研究趋势239

二、减少肿瘤内乏氧细胞的措施240

(一)修饰肿瘤血流量以改善对实体瘤的疗效240

(二)利用能携带氧的化学物质将氧带入肿瘤241

三、联合用药的研究242

(一)不同作用机制或不同作用点放射增敏剂的联合应用242

(二)联合用药以降低毒副作用243

(三)放射治疗和化学抗癌药物的联合应用243

四、肿瘤化学治疗中的放射增敏剂244

参考文献247