《表1.成年小鼠中枢神经系统中的原位转分化》

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《中枢神经系统原位细胞转分化的研究进展》

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AAV:adeno-associated virus；LV:lentivirus；RV:retrovirus.

早在2002年，G?tz实验室用逆转录病毒载体使体外培养的星形胶质细胞表达Pax6后产生了神经元[26]，随后又使用neurogenin-2和Mash1将出生后早期的星形胶质细胞在体外转分化为了神经元[27]。Zhang实验室利用慢病毒介导Sox2的表达将小鼠纹状体和脊髓损伤部位原有的星形胶质细胞重编程为神经母细胞[28–30]，而这些神经母细胞在神经营养因子或组蛋白去乙酰化酶抑制剂的处理下分化为了成熟的神经元，并整合进局部的神经网络发挥功能。2013年Torper等人使用Cre-loxP策略也实现了原位的星形胶质细胞向神经元的转分化[31]。他们将两侧带有反向loxP序列的转录因子Ascl1、Brn2a、Myt1l的开放阅读框分别构建到慢病毒载体上，然后同时注射到星形胶质细胞标志性蛋白GFAP启动子驱动Cre表达的小鼠纹状体内，使这些转录因子在成熟的星形胶质细胞中表达，并使其转分化为了NeuN阳性的神经元。借助GFAP启动子驱动的腺相关病毒表达载体，Liu等人实现了Ascl1单个转录因子诱导中脑、纹状体以及感觉皮层中的星形胶质细胞在体转分化为神经元[32]，他们还在体外培养的星形胶质细胞上用BrdU标记新生细胞的方法，证明转分化的细胞不是新生的，而是成熟星形胶质细胞直接转分化的结果。有意思的是，Noristani等在小鼠脊髓损伤模型中发现成熟的星形胶质细胞在损伤发生后，能自发转分化为神经前体细胞，然后产生GABA能的中间神经元[33]。通过RNA-seq对转分化的神经前体细胞分析，发现纤维母细胞生长因子受体Fgfr4的表达明显增强，说明该基因可能对星形胶质细胞向神经元转化起重要作用[33]。Brulet等于2017年报道使用静脉注射AAV9表达NeuroD1可以将少量的纹状体星形胶质细胞转分化为神经元，但是效率比较低[34]。总的来说，成熟的星形胶质细胞数量优势明显，可以为转分化提供细胞来源，但是转分化后是否会影响原来的功能有待进一步研究。