《表2 全球mRNA药物临床研究现状》

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《基因治疗的现状与临床研究进展》

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对于mRNA不够稳定、半衰期较短的特性，目前，研究者们也找到了多种增强mRNA稳定性、延长半衰期的方法。比如：（1）利用抗倒转帽类似物（anti-reverse-cap analogue，ARCA) [22，23]进行体外转录，使得反应时全部为5’-5’的磷酸酯键连接，产物100%为可翻译的mRNA；且这种ARCA帽子结构的mRNA与传统帽子结构的mRNA相比，其表达丰度更高[23]、表达时程更长[24，25]。（2）已有研究证明哺乳动物细胞中翻译活性好的mRNA 3’端一般含100-250个聚腺苷酸（poly A) [26]，且mRNA的表达与poly A尾的长度呈正相关[27]，外源mRNA 3’端必须含有至少20个poly A尾[27，28]。（3）用已知的mRNA非编码序列（如β-globin mRNA）代替mRNA 3-UTR区易降解的AU富含元件（Adenylate Uridylate Rich Elements，AREs）。（4）密码子优化，保证密码子编码相同氨基酸的前提下，用其它更稳定的核苷酸（如修饰的核苷酸，2-硫代尿苷（2-thiouridine）、5-甲基胞苷（5-methylcytidine）[29]）代替不够稳定的核苷酸[30]。值得一提的是，通过体外转录技术得到的修饰化的mRNA，可进一步降低免疫反应[29]。表2总结了目前处于临床阶段的mRNA药物。