《表1 全球siRNA药物临床研究现状》

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《基因治疗的现状与临床研究进展》


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当DNA治疗处于相对沉寂期时,基于反义核酸技术、RNAi技术的研究与应用迅速崛起。RNAi是指由一个短双链核糖核酸以靶标核酸序列特异性的方式对转录后基因沉默的现象(RNAi的原理如图2)。最主要的短双链核糖核酸包括siRNA和微小RNA(microRNA,miRNA)[5]。1998年,Andrew Fire和Craig C.Mello首次发现并提出RNAi的概念[5,6];随后再经过几年的探索,Thomas Tuschl等人在2001年第一次证明,体外合成的siRNA在哺乳动物内可以有效完成RNAi过程[7]。2006年,Fire和Mello获得了诺贝尔生理医学奖,这些工作不仅大大帮助了后期学者们对基因功能的研究,也为siRNA制药研究奠定了坚实的基础,之后开始迅速形成siRNA制药这一生物制药的新型战略。在此后的多年中,siRNA在全球几乎所有的细胞和分子生物学研究机构得到了广泛的应用和验证。siRNA药物是通过特异性抑制致病基因的m RNA表达,进而抑制蛋白表达和生物功能,以达到治疗疾病的目的。理论上siRNA可以抑制任何基因,所以对于那些因某些基因上调或下调而引发的疾病就可以通过设计相应的siRNA去抑制上调的致病基因或抑制那些引起重要基因下调的基因来达到疾病治疗的目的。相比小分子药物和抗体药物,siRNA选择性更好,能特异性的下调指定的基因表达,且研发周期短,药物靶点筛选快,不易产生耐药性和其他副作用[8]。近年来在人类重大疾病的治疗中展现出巨大的潜力,为现代生物医药产业开辟了一个全新的充满希望的方向[9]。目前处于临床各期的基于siRNA的药物大概有40多种,且已有多种药物正处于重要的临床IIb/III期研究时期。2017年11月13日,苏州瑞博生物技术有限公司与其战略合作伙伴美国Quark制药公司(Quark Pharmaceuticals,Inc.)开发的用于视神经保护的创新型siRNA(RNAi)药物QPI-1007的全球关键性II/III研究QRK207,已由王宁利教授的团队在中国首都医科大学附属北京同仁医院完成首例受试者给药。QPI-1007是一种人工合成的siRNA,旨在暂时抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶2的表达。该研究是中国进行的首个siRNA药物的临床试验,该受试者也成为中国首例接受小核酸药物治疗的患者。更加令人瞩目的是,2018年8月由赛诺菲和Alnylam研发的全球首个siRNA药物Onpattro (通用名Patisiran)被FDA和欧盟分别批准该药作为第一个siRNA临床药物上市,也是美国第一个上市用于治疗hATTR (hATTR,也称家族性淀粉样多发性神经病变,FAP)的药物。它是一种靶向运甲状腺素蛋白、用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤的成人患者RNAi疗法[10]。该药的上市标志着RNAi首次从基础研究成功走向临床,具有里程碑式的意义。近来Alnylam Pharmaceuticals又宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1 (ALAS1)的在研RNAi药物Givosiran,在用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的III期试验ENVISION中,取得了积极顶线结果。Alnylam计划在今年完成向FDA递交的新药申请(NDA)和向欧洲药品管理局(EMA)递交的营销授权申请(MAA)。鉴于Givosiran的优异表现,它有望成为第二款上市的RNAi新药。表1总结了目前处于临床研究阶段的siRNA药物情况。