《表4 羟氯喹代谢途径中可能存在基因多态性的位点》

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《传统合成改善病情抗风湿药的遗传药理学研究进展》

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HCQ可单药治疗症状较轻的RA患者，临床更常见的是与MTX二联或与MTX、SASP三联使用。横断面研究显示我国HCQ的联合用药占95%[1]。临床常用剂量为200 mg，每日2次。HCQ是系统性红斑狼疮（SLE）的基础用药，在无禁忌证的情况下，可以长期使用[54]。因此，临床上HCQ更广泛地用于SLE患者，但存在个体差异，对约40%的患者无效[55]。HCQ的遗传药理学研究主要针对SLE展开。口服的HCQ75%以上经胃肠道吸收，入血后与血浆蛋白结合，经ABCG2等转运蛋白转运后[56]，30%～60%经肝代谢，被CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8等酶作用代谢为去乙基羟氯喹（DHCQ）、去乙基氯喹（DCQ）和双去乙基氯喹（BDCQ），其中DHCQ为主要代谢产物，而BDCQ浓度最低[57]。一项队列研究发现，HCQ治疗盘状红斑狼疮的过程中，尽管CYP2C8变异引起患者对药物的应答率增高，但在延缓病情进展方面并未显示出效果[55]。罗雪梅等[58]研究发现，CYP3A4*1G等位基因突变可使HCQ血药浓度降低，而ABCG2等位基因突变对HCQ的血药浓度无明显影响。Lee等[59]研究了韩国人群中最易发生基因变异的CYP（CYP2D6*10，CYP3A5*3、CYP3A4*18B）的基因多态性是否影响血中HCQ、DHCQ浓度（[HCQ]、[DHCQ]）以及[DHCQ]:[HCQ]比值，结果纳入的194例RA患者在服用HCQ3个月，调整了年龄、性别、剂量、SLE疾病活动指数评分后，携带CYP2D6*10（rs1065852）的G/G的基因型的患者[DHCQ]:[HCQ]比值最大，在基因型为A/A的患者中比值最小；携带CYP2D6*10（rs1135840）的C/C基因型患者[DHCQ]:[HCQ]比值最大，在基因型为G/G的患者中最小；CYP3A5*3和CYP3A4*18B与[HCQ]、[DHCQ]以及[DHCQ]:[HCQ]比值均未发现相关性。该研究认为，[DHCQ]:[HCQ]比值可能与韩国人群中CYP2D6的基因多态性有关，HCQ的代谢途径见图5；HCQ代谢途径中可能存在基因多态性的位点见表4。