《表1 Kazal型抑制剂对KLK的抑制作用》

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《组织激肽释放酶及其抑制剂与皮肤相关性疾病的研究进展》

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（1） 丝氨酸蛋白酶抑制剂。丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpins）是大小约为33～46 kD的丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶大分子抑制剂[21]，其抑制机制是通过结合靶蛋白，形成稳定的共价化合物导致其构象改变，从而使活性位点变形[22]。研究发现Serpins可以抑制皮肤中的部分KLKs，如α1-抗胰蛋白酶（α1-Antitrypsin，α1-AT）和α1-抗胰凝乳蛋白酶（α1-Antichymotrypsin，α1-ACT）可以抑制KLK7，抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ，ATⅢ）可以抑制KLK14，α2-抗纤维蛋白溶酶（α2-Antiplasmin，α2-AP）和蛋白酶C抑制剂（protein C inhibitor，PCI）可以抑制KLK5、KLK7～8和KLK14[15，23]。但这类抑制剂对热不稳定、分子量大、生物利用度低限制了其进一步临床应用研究。（2）Kazal型抑制剂。Kazal抑制剂是由Kazal等[24]在1948年从胰腺分泌物中提取到的含有58个氨基酸的肽类物质，对皮肤中KLK具有抑制作用，其抑制情况如表1所示[25]。该类抑制剂的主要代表物质是由SPINK5基因编码的LEKTI蛋白（Lymphoepithelial Kazal type related inhibitor），LEKTI的主要结构包括15个片段（称为D1～D15），显示对KLK5、7和14具有特异性的抑制作用，其中D6片段可以抑制KLK5和KLK7（IC50分别为0.06μmol/L和0.34μmol/L），D9、D12片段可抑制KLK5和KLK14（Ki在3～10 nmol/L之间）[26-28]。LEKTI表达缺乏可引起KLK5、KLK7和KLK14的活性增加，从而增强桥粒芯蛋白的降解而使皮肤脱落，进而导致一种罕见的常染色体隐性皮肤病NS，其特点是广泛的皮肤脱屑、炎症、过敏表现以及竹节样毛发[29]。关于NS的治疗目前还没有足够特异性的药物，通过合成抑制剂抑制皮肤中KLKs的活性而达到治疗目的已成为国内外的研究热点，如针对KLK5合成的LEKTI蛋白片段D6[30]。另外，还有两种Kazal型抑制剂被发现在KLKs活性的调节中起着至关重要的作用。一种是由Spink9基因编码的LEKTI-2型抑制剂，其可选择性抑制KLK5，但对KLK7和KLK14等其他几种蛋白酶无抑制作用，因SPINK9主要表现在手、脚底部及胸腺的颗粒层而在其他组织中表达水平非常低，因此被认为是脚湿疹的一个关键因素[31]。另一种Kazal型抑制剂为SPINK6，在不同身体部位的皮肤中差异性表达，以掌跖部位皮肤的表达水平最为突出，并可从足底皮肤角质层中提取，表现出对KLK5、KLK7和KLK14的抑制作用，其在特应性皮炎及牛皮癣病灶中表达减少[32]。虽然这类抑制剂在体外实验中通常具有良好的抑制效果与特异性，但它们与Serpins类似，其自身的蛋白质属性导致其稳定性较差，应用具有局限性。