《表2 代表化合物3ea和7ai作用于α7型尼古丁乙酰胆碱受体的正向变构调节活性参数》

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《用于改善认知障碍的靶向α7型尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的研发现状》

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笔者利用课题组发展的10余个新颖的多组分反应[63-65]和金属催化偶联反应[66-72]，合成了结构新颖的噻唑并杂环类化合物等。对噻唑环及环上2-位的烷硫基简单修饰之后，构建了一定种类和数量的化合物库。随后经离子通道靶点平台筛选，发现结构新颖的苗头化合物3aa（LD486），并在其具有α7 n ACh R PAM活性的基础上，以噻唑[4，5-d]嘧啶-7(6H）-酮为母核进行了结构优化，合成了多个系列近百个衍生物（见图9）。利用双电极电压钳的实验手段，将人源α7 n ACh R表达于非洲爪蟾卵母细胞中，以100μmol·L-1的乙酰胆碱（ACh）溶液激活α7受体，统计给予10μmol·L-1待筛选化合物溶液前后，α7受体尖端电流（即α7电流最大信号）的变化百分比，由此评估待筛选化合物的α7 n ACh R的PAM活性强弱。其中化合物3ea（JWX-A1223）在ACh浓度为100μmol·L-1时的最大电流信号增加1 633%±87%(n=5，见图10A），该化合物的EC50为（1.26±0.18）μmol·L-1(n=5），Hill系数（nH）为1.85±0.24(n=5，见表2）。