《表1 Rho A/ROCK抑制剂治疗OA的机制》

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《三磷酸鸟苷酶相关蛋白激酶在骨关节炎的研究进展》

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注:Rho A/ROCK-Ras同源基因家族成员A/Rho相关蛋白激酶；CTGF-结缔组织生长因子；Sox-9-性别决定区域Y盒蛋白9

制药公司致力于研发用于治疗OA的Rho A/ROCK抑制剂。有基础科学研究已经开发并报道了部分Rho A的小分子抑制剂，包括:AS1892802、Y27632、细胞松弛素D、微丝聚合剂、重组人结缔组织生长因子/结缔组织生长因子（recombinant connective tissue growth factor/connective tissue growth factor-2，r CTGF/CTGF-2）[31，34，40-41]。研究显示Rho A选择性抑制剂AS1892802可减轻OA动物模型的软骨损伤。Takeshita等[42]将AS1892802注射到鼠OA模型的膝关节或持续口服3周，发现该化合物可显著减轻软骨损伤。该研究还发现，该化合物在体外可诱导软骨细胞系中的软骨细胞分化，因此认为该化合物通过移植ROCK信号通路对软骨具有保护作用。ROCK抑制剂，例如法舒地尔和Y-27632通过与ATP竞争的方式被用于炎症性疾病的治疗[40，43]。软骨细胞经过IL-1β和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α诱导后F肌动蛋白水平和细胞刚度增加，加入Y-27632后，该现象被明显抑制[31]。有研究使用Y-27632阻断野生型ATDC5细胞中的ROCK活性，表明抑制ROCK导致碱性磷酸酶活性和矿化增加[35]。该研究通过Y-27632处理ATDC5细胞后部分抑制了Rho A过表达的作用，抑制软骨细胞增殖并加速了软骨细胞肥大分化。Appleton等人[32]报道，应力纤维的形成和收缩性是细胞表型的不利改变，这有可能是通过激活Rho A/ROCK信号所导致的。他们的研究表明Rho A/ROCK信号通过抑制性别决定区域Y盒蛋白9（sex determining region Y related high mobility group box protein 9，Sox-9）表达和肌动蛋白从而抑制软骨形成。在该研究中，他们提出抑制Rho A/ROCK信号可有效地减少关节软骨退变，有利于关节软骨的维持和修复。通过细胞松弛素D抑制肌动蛋白聚合和jasplakinolide对现有肌动蛋白丝的稳定作用均使Sox9 mRNA水平升高，这对维持软骨细胞表型非常重要[36，44]。研究证实Rho GTP酶可调控CTGF，这在软骨修复中起重要作用[45]。Nishida等[46]报道，在明胶水凝胶（r CTGF-水凝胶）中单次注射r CTGF进入碘乙酸钠诱导的大鼠OA模型关节腔内具有修复受损关节软骨的作用。基于目前的科学研究，通过靶向抑制Rho A对OA的临床治疗具有指导意义[34]。为提高骨关节炎的治疗效果，应进行更深入的动物模型研究明确Rho A在OA进展中的作用（表1）。