《表1 肿瘤相关的HSP90客户蛋白》

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《HDAC6-HSP90途径介导蛋白折叠和降解调控肿瘤细胞增殖与转移》

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研究发现，HSP90通过调控客户蛋白折叠参与肿瘤细胞增殖、凋亡以及血管生成等多条信号[2 5].HSP90维持生长因子受体生存信号激酶，如AKT、磷脂肽肌醇-3-激酶（lecithin exception inositol-3-kinase，PI3K），以及癌基因的稳定[26，27].在伯基特（Burkitt）淋巴瘤中，HSP90抑制剂PU-H71处理24 h后，PI3K下游的4E结合蛋白1（4E-binding protein 1，4EBP1）蛋白表达显著降低，表明HSP90参与了PI3K途径关键蛋白的调控[28].应激状态下HSP90-AKT与促凋亡激酶ASK1（apoptpsissignal regulating kinase 1）形成的复合物抑制了ASK1的促凋亡活性；而当抑制HSP90时，该复合物（HSP90-AKT-ASK1）的构象则会发生变化，ASK1的促凋亡活性被重新激活，由此增强了应激物（如H2O2）诱导的细胞凋亡.HSP90还可以通过结合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）促进血管的生成和转移[11].VEGF刺激内皮细胞将e NOS和AKT募集到HSP90结构上，促进e NOS磷酸化、酶的激活以及NO的释放[29].线粒体中，HSP90与TRAP1（TNF receptor associated protein 1）、CYLD（cyclophilin D）和survivin相互作用，发挥抗凋亡功能.研究表明，用HSP90抑制剂GA（geldanamycin）处理He La细胞后，HSP90伴侣功能受到抑制，客户蛋白被蛋白酶体降解，survivin的表达随GA浓度的变化呈现依赖性损失，并因此诱导了线粒体凋亡的激活[30].据报道，在氧化过程中由亚基环组成的20S蛋白酶体蛋白复合物通过结合HSP90，选择性识别和降解客户蛋白.氧化的钙调蛋白（calmodulin，Ca M）仅在HSP90存在的情况下才会被20S蛋白酶体显著降解（表1）.以上研究提示，HSP90可能为肿瘤治疗的潜在靶点.