《表1 P21在肺癌耐药中的作用及相关机制》

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《P21参与肺癌耐药的研究进展》

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CDK:cyclin-dependent protein；RAD21:Rad21 homolog（S.pombe）.

P21与肺癌耐药：P21表达水平与肺癌化疗、靶向治疗、放疗的敏感性相关，主要通过调节细胞周期参与肺癌耐药。在不同的研究发现中，其作用和机制如表1所示[32-43]。P 21的表达水平下降介导耐药。顺铂是细胞周期非特异性药物，是肺癌化疗的常用药物。2013年Liu等[32]研究认为上调P21表达水平能使肺癌细胞周期阻滞，抑制细胞增殖，增加肺腺细胞对顺铂敏感性。有研究[33]发现miR-224靶向P21使其表达水平降低，介导A549细胞对顺铂耐药。在耐药细胞中过表达P21后，不仅使细胞周期阻滞在G1期/S期，还降低抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，促进促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，因而促进细胞凋亡从而逆转顺铂耐药。Feng等[34]研究表明在顺铂耐药的A549细胞中，过表达膜联蛋白A2可激活JNK/c-Jun信号通路抑制p53的表达，进而使p21等凋亡相关基因表达下降，抑制顺铂诱导细胞凋亡，从而增强细胞对顺铂的耐受性。P21不仅参与了肺癌细胞对顺铂产生耐药，也与其他药物化疗耐药相关。2016年Shan等[35]的研究发现在耐甲氨蝶呤的A549细胞中，过表达miR-200c能激活P53/P21信号通路来诱导细胞周期阻滞在G0期/G1期及诱导细胞凋亡，从而逆转耐药。在Noro等[36]的研究中，药物作用使p21启动子组蛋白乙酰化能诱导p21的表达来阻断Rb-E2F1通路，从而增加肺癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。这些结果提示，P21主要通过调控不同期的细胞周期阻滞介导肺癌细胞对化疗药物治疗的敏感性。